Geachte bezoeker, u bent niet ingelogd.

Sprycel 70 mg filmomhulde tabletten

02.00 Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling

Elke filmomhuldetablet bevat 70 mg dasatinib (als monohydraat).

Hulpstoffen met bekend effect
Elke tablet bevat 94,5 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

03.00 Farmaceutische vorm

Filmomhulde tablet (tablet).
Witte tot gebroken witte, biconvexe, ronde tablet met 'BMS' gegraveerd op de ene zijde en '524' op de andere zijde.

04.00 Klinische gegevens

04.01 Therapeutische indicaties

SPRYCEL is geÔndiceerd voor de behandeling van volwassen patiŽnten met:
ē nieuw gediagnosticeerde Philadelphiachromosoom-positieve (Ph+) chronische myeloÔde leukemie (CML) in de chronische fase.
ē CML in de chronische, acceleratie- of blastaire fase, die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen inclusief imatinibmesilaat.
ē Ph+ acute lymfoblastaire leukemie (ALL) en lymfoÔde blasten CML die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen.

04.02 Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de diagnostiek en behandeling van patiŽnten met leukemie.

Dosering:

De aanbevolen startdosering voor CML in de chronische fase is 100 mg dasatinib ťťnmaal daags, oraal in te nemen.
De aanbevolen startdosering voor CML in de acceleratiefase, myeloÔde of lymfoÔde blastaire crisis (gevorderde fase) of Ph+ALL is 140 mg eenmaal daags, oraal in te nemen (zie rubriek 4.4).

Behandelduur:
In klinisch onderzoek werd de behandeling met SPRYCEL voortgezet tot aan ziekteprogressie of totdat de patiŽnt het niet meer kon verdragen. Het effect van beŽindiging van de behandeling na het bereiken van een complete cytogenetische respons (CCyR) is niet onderzocht.

Om de aanbevolen dosering mogelijk te maken is SPRYCEL beschikbaar als 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80mg, 100mg en 140 mg filmomhulde tabletten. Dosisverhoging of -verlaging op basis van de respond van de patient alsmede de verdraagbaarheid van het geneesmiddel wordt aanbevolen.

Dosisverhoging:

In klinisch onderzoek bij volwassen patiŽnten met CML en Ph+ ALL werd dosisverhoging tot ťťnmaal daags 140 mg (chronische fase CML) of eenmaal daags 180 mg (gevorderde fase CML of Ph+ ALL) toegestaan voor patiŽnten die geen hematologische of cytogenetische respons bereikten met de aanbevolen startdosering.

Aanpassing van de dosis wegens bijwerkingen:

Beenmergsuppressie:
In klinisch onderzoek werd beenmergsuppressie behandeld door middel van dosisinterruptie, dosisverlaging of staken van de onderzoeksmedicatie. Op indicatie werden trombocytentransfusie en erythrocytentransfusie toegepast. Bij patiŽnten met aanhoudende beenmergsuppressie is hematopoŽtische groeifactor gebruikt.
De richtlijnen voor dosisaanpassingen zijn samengevat in Tabel 1.

Tabel 1: Aanpassing van de dosis bij neutropenie en trombocytopenie

Chronische fase CML
(startdosis 100 mg
ťťnmaal daags) 
ANC < 0,5 x 109/l.
en/of
trombocyten < 50 x 109/l. 
1 Stop de behandeling tot ANC ≥1,0 x
109/l en trombocyten ≥50 x 109/l.

2 Hervat de behandeling met de
oorspronkelijke startdosis.

3 Bij trombocyten < 25 x 109/l en/of
heroptreden van ANC tot < 0,5 x 109/l
gedurende > 7 dagen, herhaal stap 1 en
hervat de behandeling met een lagere
dosis van 80 mg eenmaal daags, bij de
tweede episode. Bij de derde episode
moet de dosering verder worden
verminderd tot eenmaal daags 50 mg
(bij nieuw gediagnosticeerde patiŽnten)
of moet de toediening worden gestaakt
(bij patiŽnten die resistent of intolerant
zijn voor een eerdere therapie, inclusief
imatinib). 
Acceleratiefase en blastaire
crisis CML en Ph + ALL
(startdosis 140 mg
eenmaal daags. 
ANC < 0,5 x 109/l.
en/of
trombocyten < 10 x 109/l. 
1 Controleer of de cytopenie verband
houdt met de leukemie
(beenmergaspiraat of -biopsie).

2 Als de cytopenie geen verband houdt
met de leukemie, stop dan de
behandeling totdat ANC ≥ 1,0 x 109/l
en trombocyten ≥ 20 x 109/l en hervat
met de oorspronkelijke startdosering.

3 Als de cytopenie terugkomt, herhaal
stap 1 en hervat de behandeling met
een lagere dosis van 100 mg eenmaal
daags (tweede episode) of 80 mg
eenmaal daags (derde episode).

4 Als de cytopenie wel verband houdt
met de leukemie, overweeg dan om de
dosis te verhogen tot 180 mg eenmaal
daags. 

ANC: absoluut aantal neutrofiele granulocyten.

Niet-hematologische bijwerkingen:

Onderbreek de behandeling als een matige, graad 2, niet-hematologische bijwerking ontstaat bij gebruik van dasatinib tot de bijwerking is verdwenen of tot de uitgangssituatie is hersteld. Hervat de toediening in dezelfde dosering als dit de eerste bijwerking is, of in een verlaagde dosering als het een hernieuwd optredende bijwerking is. Als er tijdens behandeling met dasatinib een ernstige graad 3 of 4, niet-hematologische bijwerking optreedt, moet de behandeling worden gestaakt totdat de bijwerking is opgelost. Daarna kan de behandeling worden hervat met een lagere dosis, afhankelijk van de aanvankelijke ernst van de bijwerking. Aanbevolen wordt om bij patiŽnten met CML in de chronische fase, die eenmaal daags 100 mg kregen, de dosering te verlagen tot eenmaal daags 80 mg, en zo nodig tot eenmaal daags 50 mg. Aanbevolen wordt om bij patiŽnten met CML in een gevorderd stadium of met Ph+ ALL, die eenmaal daags 140 mg kregen, de dosering te verlagen tot eenmaal daags 100 mg, en zonodig tot eenmaal daags 50 mg.

Pleurale effusie: onderbreek de toediening van dasatinib als een pleurale effusie wordt gediagnosticeerd tot de patiŽnt asymptomatisch is geworden of tot de uitgangssituatie is hersteld. Als de toestand niet binnen ongeveer een week verbetert, overweeg een kuur diuretica of corticosteroÔden, of allebei, te geven (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Als de eerste episode voorbij is, kan worden overwogen de toediening van dasatinib in de oorspronkelijke dosering te hervatten. Hervat de toediening van dasatinib op een doseringsniveau lager nadat een volgende episode voorbij is. Na afloop van een ernstige (graad 3 of 4) episode kan de behandeling naar behoefte worden hervat met een verlaagde dosering, die afhankelijk is van de ernst van de bijwerking.

Pediatrische patienten:
De veiligheid en werkzaamheid van SPRYCEL bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens over beschikbaar (zie rubriek 5.1)

Oudere patiŽnten:

Bij deze patiŽnten zijn er geen klinisch relevante leeftijdsgebonden verschillen in de farmacokinetiek waargenomen. Er zijn dan ook geen specifieke aanbevelingen voor de dosering nodig bij ouderen.

Leverfunctiestoornissen:

PatiŽnten met mild, matig of ernstig verminderde leverfunctie mogen de aanbevolen startdosering ontvangen. Echter SPRYCEL moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiŽnten met leverfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Nierfunctiestoornissen:

Er zijn geen klinische onderzoeken met SPRYCEL verricht bij patiŽnten met verminderde nierfunctie (bij de onderzoeken bij nieuw gediagnosticeerde CML patiŽnten in de chronische fase werden patiŽnten met een creatininegehalte in het serum > 3 maal de bovengrens van de normale spreiding uitgesloten van deelname, en bij onderzoeken bij patiŽnten met CML in de chronische fase die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib werden patiŽnten met een creatininegehalte in het serum > 1,5 maal de bovengrens van de normale spreiding uitgesloten van deelname). Omdat de renale klaring van dasatinib en zijn metabolieten < 4% is, wordt er bij patiŽnten met nierinsufficiŽntie geen vermindering van de totale lichaamsklaring verwacht.

Wijze van toediening

SPRYCEL dient oraal ingenomen te worden. De tabletten mogen niet fijngemaakt of gebroken worden om de kans op dermale blootstelling te minimaliseren, ze moeten in hun geheel worden doorgeslikt. Ze kunnen met of zonder maaltijd worden ingenomen en dienen consequent of ´s morgens of ´s avonds te worden ingenomen.

04.03 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor ťťn van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

04.04 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Klinisch relevante interacties:
Dasatinib is een substraat en een remmer van cytochroom P450(CYP) 3A4. Daarom is er kans op interactie met andere, gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die primair door CYP3A4 worden gemetaboliseerd of die de werking van dit enzym beÔnvloeden (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die de werking van CYP3A4 kunnen remmen (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, erythromycine, clarithromycine, ritonavir, telithromycine) kan de blootstelling aan dasatinib verhogen. Daarom wordt bij patiŽnten die behandeld worden met dasatinib, gelijktijdig gebruik met een potente CYP3A4-remmer niet aangeraden (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (zoals dexamethason, fenytoÔne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of kruidenpreparaten die Hypericum perforatum bevatten, ook bekend als sint-janskruid) kan de blootstelling aan dasatinib in aanzienlijke mate verlagen, waardoor de kans op niet aanslaan van de behandeling groter wordt. Daarom moet bij patiŽnten die behandeld worden met dasatinib gekozen worden voor gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen met een kleinere kans op inductie van CYP3A4 (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4-substraat verhogen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van dasatinib en CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil of ergotalkaloÔden (ergotamine, dihydroergotamine) (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een histamine-2 (H2 )-antagonist (zoals famotidine), protonpompremmer (zoals omeprazol) of aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide kan de blootstelling aan dasatinib verlagen. Daarom worden H2-antagonisten en protonpompremmers niet aangeraden. Producten met aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide moeten ten minste 2 uur voor of 2 uur na toediening van dasatinib worden gebruikt (zie rubriek 4.5).

Speciale populaties

Op basis van de uitkomsten van een farmacokinetische studie met een enkele dosis mogen patiŽnten met milde, matige of ernstige leverfunctiestoornis de aanbevolen startdosering krijgen (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Door de beperkingen van de klinische studie, is voorzichtigheid geboden bij toediening van dasatinib aan patiŽnten met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2)

Belangrijke bijwerkingen
:
Beenmergsuppressie:
Behandeling met dasatinib gaat vaak gepaard met anemie, neutropenie en trombocytopenie. Deze komen vaker voor bij patiŽnten in gevorderde stadia van CML of Ph+ ALL dan in de chronische fase van CML. Bij patiŽnten die resistent of intolerant zijn voor imatinib dient het totale bloedbeeld de eerste 2 maanden wekelijks gecontroleerd te worden en daarna iedere maand of op klinische indicatie. Bij nieuw gediagnosticeerde CML patiŽnten in de chronische fase dient het totale bloedbeeld gedurende de eerste 6 weken iedere 2 weken gecontroleerd te worden, gedurende 2 jaar iedere 3 maanden en daarna iedere 6 maanden. De beenmergsuppressie was meestal reversibel en goed behandelbaar door tijdelijk staken van de behandeling met dasatinib of door verlaging van de dosering (zie rubrieken 4.2 en 4.8).

Bloedingen

Tijdens de fase III-studies bij nieuw gediagnosticeerde CML patiŽnten in de chronische fase had 1 patiŽnt (< 1%) die dasatinib kreeg na een follow-upduur van minimaal 12 maanden een graad 3 of 4 bloeding, vergeleken met 2 patiŽnten (1%) die imatinib kregen. Tijdens klinische onderzoeken bij patiŽnten die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib trad bij < 1% van de patiŽnten een ernstige bloeding in het centrale zenuwstelsel (CZS) op. Er waren acht gevallen met dodelijke afloop en 6 daarvan werden in verband gebracht met Common Toxicity Criteria (CTC) graad 4-trombocytopenie. Bij 4% van de patiŽnten die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib trad een graad 3 of 4 gastro-intestinale bloeding op, waarvoor meestal tijdelijk staken van de behandeling en transfusies nodig waren. Bij 2% van de patiŽnten die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib traden andere graad 3 of 4 bloedingen op. De meeste bloedingen bij deze patiŽnten konden in verband gebracht worden met ernstige, graad 3 of 4, trombocytopenie (zie rubriek 4.8). Daarnaast suggereren in-vitro en in-vivo bloedplaatjestellingen dat behandeling met SPRYCEL de bloedplaatjesactivering reversibel beÔnvloedt.

PatiŽnten die behandeld werden met anticoagulantia of geneesmiddelen die de trombocytenfunctie remmen, waren in eerste instantie uitgesloten van deelname aan klinische onderzoeken met SPRYCEL. In daaropvolgende onderzoeken was het gebruik van anticoagulantia, acetylsalicylzuur en niet-steroÔde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) gelijktijdig met SPRYCEL toegestaan als de plaatjestelling > 50.000 - 75.000/mm3 was. Voorzichtigheid is geboden bij patiŽnten die behandeld moeten worden met anticoagulantia of geneesmiddelen die de trombocytenfunctie remmen.

Vochtretentie

Behandeling met dasatinib gaat vaak gepaard met vochtretentie. Tijdens het fase III-klinische onderzoek bij nieuw gediagnosticeerde CML patiŽnten in de chronische fase werd na een follow-upduur van minimaal 12 maanden een graad 3 of 4 vochtretentie gemeld bij 2 patiŽnten (1%) uit zowel de met dasatinib als de met imatinib behandelde groep (zie rubriek 4.8). Tijdens klinische onderzoeken bij patiŽnten die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib werd bij 10% van de patiŽnten een graad 3 of 4 vochtretentie gemeld, inclusief een graad 3 of 4 pleurale en pericardiale effusie bij respectievelijk 7% en 1% van de patiŽnten. Tijdens deze onderzoeken werd graad 3 of 4 ascites en gegeneraliseerd oedeem gemeld bij < 1% van de patiŽnten, en graad 3 of 4 longoedeem bij 1% van de patiŽnten.

Bij patiŽnten met symptomen die kunnen wijzen op pleurale effusie zoals dyspneu of droge hoest moet ter controle een rŲntgenfoto van de borstorganen gemaakt worden. Bij graad 3 of 4 pleurale effusie kunnen thoracocentese en zuurstoftoediening noodzakelijk zijn. Vochtretentie werd behandeld met ondersteunende maatregelen zoals diuretica en kortdurende behandeling met corticosteroÔden (zie rubrieken 4.2 en 4.8). Hoewel het veiligheidsprofiel van SPRYCEL bij de oudere populatie vergelijkbaar is met dat bij de jongere populatie, hebben patiŽnten van 65 jaar en ouder meer kans op vochtretentie en dyspneu en dienen zij zorgvuldig gecontroleerd te worden. Vochtretentie werd minder frequent gemeld bij patiŽnten die werden behandeld met een eenmaal daags schema vergeleken met een tweemaal daagse behandeling in twee fase III dosis-optimalisatie onderzoeken (zie rubriek 4.8).

Pulmonale arteriŽle hypertensie (PAH)

In postmarketingrapporten is PAH (precapillaire pulmonale arteriŽle hypertensie bevestigd door middel van catheterisatie van de rechter harthelft) gemeld in verband met behandeling met dasatinib (zie rubriek 4.8). In deze gevallen werd PAH gemeld na het starten van de behandeling met dasatinib, waaronder na meer dan een jaar behandelen.

PatiŽnten moeten worden gecontroleerd op tekenenen en symptomen van een onderliggende cardiopulmonale aandoeningen voorafgaand aan het starten van de behandeling met dasatinib. Een echocardiografie moet worden uitgevoerd bij aanvang van de behandeling van iedere patiŽnt met symptomen van een cardiale aandoening en het moet worden overwogen bij patiŽnten met risicofactoren voor cardiale of pulmonale ziekte. PatiŽnten die na aanvang van de behandeling last krijgen van dyspnoe en vermoeidheid moeten worden onderzocht op vaak voorkomende oorzaken, waaronder pleurale effusie, pulmonaal oedeem, anemie of longinfiltratie. In overeenstemming met de aanbevelingen voor het beheersen van niet-hematologische bijwerkingen (zie rubriek 4.2), moet de dosering van dasatinib worden verlaagd of de behandeling worden gestaakt tijdens deze beoordeling. Indien er geen verklaring wordt gevonden, of indien er geen verbetering plaatsvindt na verlagen van de dosering of het staken van de behandeling, moet de diagnose PAH worden overwogen. De diagnostische benadering moet volgens standaard richtlijnen plaatsvinden. Wanneer PAH bevestigd wordt moet de behandeling met dasatinib blijvend gestaakt worden. De follow-up moet volgens standaard richtlijnen plaatsvinden. Er zijn verbeteringen in hemodynamische en klinische parameters waargenomen in met dasatinib behandelde patiŽnten met PAH na beŽindigen van de behandeling met dasatinib.

QT-verlenging

Gegevens uit in vitro-onderzoek wijzen erop dat dasatinib de potentie heeft om de cardiale ventriculaire repolarisatie te verlengen (QT-interval) (zie rubriek 5.3). Tijdens het fase III-klinische onderzoek naar nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase met 258 patiŽnten die werden behandeld met dasatinib en 258 patiŽnten die werden behandeld met imatinib werd na een follow-upduur van minimaal 12 maanden bij 1 patiŽnt uit elke groep (< 1%) een verlenging van het QTc-interval gemeld als bijwerking. De mediane verandering in de QTcF ten opzichte van de uitgangswaarde was 3,0 msec bij de met dasatinib behandelde patiŽnten, versus 8,2 msec bij de met imatinib behandelde patiŽnten. Bij 1 patiŽnt (< 1%) in elke groep was de QTcF > 500 msec. Bij 865 patiŽnten met leukemie, die behandeld werden met dasatinib in klinisch fase II onderzoek, was de gemiddelde verandering van het QTc-interval ten opzichte van de uitgangswaarde 4 tot 6 msec, gemeten met de methode van Fridericia (QTcF); het bovenste 95% betrouwbaarheidsinterval voor alle gemiddelde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde was < 7 msec (zie rubriek 4.8). Van de 2.182 patiŽnten die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib en die dasatinib kregen tijdens klinische onderzoeken, werd bij 15 (1%) QTc-verlenging als bijwerking gemeld. Eenentwintig van deze patiŽnten (1%) hadden een QTcF > 500 msec.

Dasatinib moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiŽnten die een QTc-verlenging hebben of kunnen ontwikkelen. Hieronder vallen patiŽnten met hypokaliŽmie of hypomagnesiŽmie, patiŽnten met een congenitaal verlengd QT-syndroom, patiŽnten die worden behandeld met antiaritmica of andere geneesmiddelen die leiden tot QT-verlenging en patiŽnten met hooggedoseerde cumulatieve anthracyclinebehandeling. HypokaliŽmie of hypomagnesiŽmie moet worden gecorrigeerd voordat dasatinib wordt toegediend.

Cardiale bijwerkingen

Dasatinib werd onderzocht tijdens een gerandomiseerde studie met 519 patiŽnten met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase, waaronder patiŽnten met een voorgeschiedenis van hartziekten. Bij de patiŽnten die dasatinib gebruikten werden als cardiale bijwerkingen congestief hartfalen/cardiale disfunctie en fataal myocardinfarct gemeld. Cardiale bijwerkingen kwamen vaker voor bij patiŽnten met risicofactoren of met hartziekten in de voorgeschiedenis. PatiŽnten met risicofactoren (zoals hypertensie, hyperlipidemie en diabetes) of met hartziekten in de voorgeschiedenis (zoals een percutane coronairinterventie en bewezen coronairziekte) moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op klinische klachten of verschijnselen van cardiale disfunctie zoals pijn op de borst, kortademigheid en overmatig zweten.

Artsen wordt geadviseerd de toediening van dasatinib te onderbreken als deze klinische klachten of verschijnselen ontstaan. Na het verdwijnen daarvan moet een functionele beoordeling plaatsvinden voordat de behandeling met dasatinib wordt hervat. Dasatinib mag weer worden toegediend in de oorspronkelijke dosering in geval van lichte tot matige bijwerkingen (≤ graad 2) en in een lagere dosering in geval van ernstige bijwerkingen (≥ graad 3) (zie rubriek 4.2). PatiŽnten die doorgaan met de behandeling moeten periodiek worden gecontroleerd.

PatiŽnten met onbehandelbare of ernstige hart- en vaatziekten werden niet opgenomen in de klinische onderzoeken.

Lactose

Dit geneesmiddel bevat 135 mg lactosemonohydraat in een dagdosis van 100 mg en 189 mg lactosemonohydraat in een dagdosis van 140 mg. PatiŽnten met zeldzame erfelijke stoornissen als galactose-intolerantie, Lapp lactase-deficiŽntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

04.05 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Actieve stoffen die de plasmaconcentraties van dasatinib kunnen verhogen:
Gegevens uit in vitro-onderzoeken wijzen erop dat dasatinib een CYP3A4-substraat is. Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die de werking van CYP3A4 kunnen remmen (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, erythromycine, clarithromycine, ritonavir, telithromycine) kan de blootstelling aan dasatinib verhogen. Daarom wordt gelijktijdige toediening van een potente CYP3A4-remmer aan patiŽnten die behandeld worden met dasatinib niet aangeraden.

Bij klinisch relevante concentraties bedraagt de binding van dasatinib aan plasma-eiwitten ongeveer 96%, gebaseerd op in vitro gegevens. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om de interactie van dasatinib met andere eiwitgebonden geneesmiddelen te onderzoeken. De mogelijke verdringing en haar klinische relevantie zijn onbekend.

Actieve stoffen die de plasmaconcentraties van dasatinib kunnen verlagen:

Bij gebruik van dasatinib na dagelijkse toediening van 600 mg rifampicine, een potente inductor van CYP3A4, elke avond gedurende 8 dagen, bleek de AUC van dasatinib afgenomen te zijn met 82%. Ook andere geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (zoals dexamethazon, fenytoÔne, carbamazepine, fenobarbital of kruidenpreparaten die Hypericum perforatum (ook bekend als sint-janskruid) bevatten kunnen het metabolisme verhogen en de plasmaconcentraties van dasatinib verlagen. Daarom wordt gelijktijdig gebruik van potente CYP3A4-inductoren en dasatinib niet aangeraden. Bij patiŽnten bij wie het gebruik van rifampicine of andere CYP3A4-inductoren geÔndiceerd is, moeten andere geneesmiddelen met een kleinere inductiepotentie voor het enzym worden gebruikt.

Histamine-2-antagonisten en protonpompremmers
:

Langdurige onderdrukking van de maagzuursecretie door H2-antagonisten of protonpompremmers (zoals famotidine en omeprazol) zal de blootstelling aan dasatinib waarschijnlijk verminderen. In een onderzoek met enkele doses bij gezonde proefpersonen bleek toediening van famotidine, 10 uur voor een enkele dosis SPRYCEL, de blootstelling aan dasatinib te verminderen met 61%. In een onderzoek bij 14 gezonde proefpersonen bleek toediening van een enkele dosis van 100 mg SPRYCEL, 22 uur na een 4-daagse dosis van 40 mg omeprazol op "steady state", de AUC van dasatinib te verminderen met 43% en de Cmax met 42%. Bij patiŽnten die behandeld worden met SPRYCEL moet overwogen worden om antacida te gebruiken in plaats van H2-antagonisten of protonpompremmers (zie rubriek 4.4).

Antacida
:

Niet-klinische gegevens tonen aan dat de oplosbaarheid van dasatinib afhankelijk is van de pH. Bij gezonde proefpersonen werd de AUC van een enkele dosis SPRYCEL met 55% en de Cmax met 58% gereduceerd door gelijktijdig gebruik van aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide antacida en SPRYCEL. Als de antacida echter 2 uur voor toediening van een enkele dosis SPRYCEL werden gebruikt, traden er geen relevante veranderingen op in de concentraties van of de blootstelling aan dasatinib. Antacida mogen dus tot uiterlijk 2 uur vůůr en ten minste 2 uur na toediening van SPRYCEL worden gebruikt (zie rubriek 4.4).

Actieve stoffen waarvan de plasmaconcentraties kunnen veranderen onder invloed van dasatinib:

Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4-substraat verhogen. In een studie met gezonde proefpersonen verhoogde een enkele dosis van 100 mg dasatinib de AUC en Cmax van simvastatine, een bekend CYP3A4-substraat, met respectievelijk 20% en 37%. Het kan niet worden uitgesloten dat het effect groter is na meerdere dasatinib doseringen. Daarom moeten CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index (zoals astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil of ergotalkaloÔden (ergotamine, dihydroergotamine)) met voorzichtigheid worden toegediend aan patiŽnten die behandeld worden met dasatinib (zie rubriek 4.4).
In vitro gegevens wijzen op een mogelijk risico op interactie met CYP2C8 substraten, zoals glitazonen

04.06 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van dasatinib bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiŽle risico voor de mens is niet bekend. SPRYCEL dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Als het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, moet de patiŽnt op de hoogte worden gesteld van het mogelijke risico voor de foetus.

Borstvoeding
Er zijn onvoldoende/beperkte gegevens beschikbaar over de afscheiding van dasatinib in humane of dierlijke moedermelk. Fysisch-chemische en beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens over dasatinib wijzen op afscheiding in de moedermelk, en een risico voor de zuigeling kan niet worden uigesloten. Het geven van borstvoeding zou moeten worden gestaakt tijdens behandeling met SPRYCEL.

Vruchtbaarheid

Het effect van dasatinib op het sperma is niet bekend. Seksueel actieve mannen en vrouwen moeten daarom gedurende de behandeling een effectieve contraceptie toepassen.

04.07 BeÔnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. De patiŽnten moet worden uitgelegd dat zij tijdens behandeling met dasatinib last kunnen krijgen van bijwerkingen zoals duizeligheid en wazig zien. Daarom moet hen worden aangeraden om voorzichtig te zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.

04.08 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De hieronder beschreven gegevens hebben betrekking op blootstelling van 2.440 patiŽnten aan SPRYCEL tijdens klinische onderzoeken, waaronder 258 patiŽnten met een nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase en 2.182 patiŽnten met CML of Ph+ ALL met resistentie of onverdraagbaarheid voor imatinib. In het onderzoek bij nieuw gediagnosticeerde patiŽnten had men een minimale follow-upduur van 36 maanden (startdosering eenmaal daags 100 mg) en in de onderzoeken bij patiŽnten met CML of Ph+ ALL met resistentie of onverdraagbaarheid voor imatinib hadden 1.520 patiŽnten een minimale follow-upduur van 24 maanden en 662 patiŽnten met CML in de chronische fase een minimale follow-upduur van 60 maanden (startdosering eenmaal daags 100 mg, eenmaal daags 140 mg, tweemaal daags 50 mg of tweemaal daags 70 mg).
Tijdens de fase III-studie bij nieuw gediagnosticeerde CML patiŽnten in de chronische fase bedroeg de mediane duur van de behandeling 37 maanden (spreiding 0,03 50 maanden) voor SPRYCEL en 37 maanden (spreiding 0,3 50 maanden) voor imatinib; de mediane gemiddelde dagelijkse dosis was respectievelijk 99 mg en 400 mg. De mediane duur van de behandeling bij 2182 patiŽnten met CML of Ph+ ALL met resistentie of onverdraagbaarheid voor imatinib was 15 maanden (spreiding 0 - 65,6 maanden). Bij patiŽnten met CML in de chronische fase met resistentie of onverdraagbaarheid was de mediane duur van de behandeling 59 maanden (spreiding 28 - 66 maanden) voor de patiŽnten die nog onder behandeling waren (n=205). Van de 2.440 behandelde patiŽnten was 23% 65 jaar of ouder, terwijl 5% 75 jaar of ouder was.

Het grootste gedeelte van de patiŽnten die met SPRYCEL werden behandeld, kreeg op enig moment last van bijwerkingen. De meeste bijwerkingen waren licht tot matig.
Tijdens de fase III-studie bij nieuw gediagnosticeerde CML patiŽnten in de chronische fase werd na een follow-upduur van minimaal 12 maanden de behandeling gestaakt wegens bijwerkingen door 5% van de patiŽnten die werden behandeld met SPRYCEL en door 4% van de patiŽnten die werden behandeld met imatinib. Na een follow-upduur van minimaal 36 maanden, waren de cumulatieve percentages van patiŽnten waarbij de behandeling werd gestaakt respectievelijk 9% en 6%. Bij de patiŽnten die resistent of intolerant waren voor een voorafgaande behandeling met imatinib was bij 2 jaar de frequentie waarmee de behandeling werd gestaakt wegens bijwerkingen 15% in de chronische fase van CML voor alle doseringen, 16% in de acceleratiefase van CML, 15% in de myeloÔde blastaire fase van CML, 8% in de lymfoÔde blastaire fase van CML en 8% in Ph+ALL. Tijdens het fase III-dosisoptimalise¨rings-onderzoek onder patiŽnten met CML in de chronische fase met een minimale follow-upduur van 60 maanden, was het aantal behandelingen dat gestaakt werd als gevolg van bijwerkingen 18% bij patiŽnten die werden behandeld met eenmaal daags 100 mg.

Het grootste gedeelte van de imatinib-intolerante patiŽnten in de chronische fase van CML kon behandeling met SPRYCEL verdragen. In klinisch onderzoek met 24 maanden follow-up naar CML in de chronische fase hadden 10 van de 215 imatinib-intolerante patiŽnten dezelfde graad 3 of 4 niet-hematologische toxische reacties met SPRYCEL als met voorafgaand imatinib; 8 van deze 10 patiŽnten konden door middel van een dosisverlaging begeleid worden en konden de behandeling met SPRYCEL voortzetten.

Op basis van een follow-upduur van minimaal 12 maanden waren de bijwerkingen die het meest frequent werden gemeld door nieuw gediagnosticeerde CML patiŽnten in de chronische fase die met SPRYCEL werden behandeld: vochtretentie (waaronder pleurale effusie) (19%), diarree (17%), hoofdpijn (12%), huiduitslag (11%), musculoskeletale pijn (11%), misselijkheid (8%), vermoeidheid (8%), myalgie (6%), braken (5%) en spierontsteking (4%). Na een follow-upduur van minimaal 36 maanden waren de cumulatieve percentages voor hoofdpijn (13%), huiduitslag (13%), pijn in de skeletspieren (13%), misselijkheid (10%), vermoeidheid (9%), myalgie (6%), braken (5%) en ontsteking van de spieren of spasmen (5%) met ≤ 2% toegenomen. De cumulatieve percentages van vochtretentie en diarree waren respectievelijk 31% en 21%. De frequentst gemelde bijwerkingen door patiŽnten die resistent of intolerant waren voor een voorafgaande behandeling met imatinib en die werden behandeld met SPRYCEL waren vochtretentie (waaronder pleurale effusie), diarree, hoofdpijn, misselijkheid, huiduitslag, kortademigheid, bloeding, vermoeidheid, pijn in de spieren, infectie, overgeven, hoesten, buikpijn en koorts. Bij 5% van de patiŽnten die resistent of intolerant waren voor een voorafgaande behandeling met imatinib en die werden behandeld met SPRYCEL werd geneesmiddelgerelateerde febriele neutropenie gemeld.

Tijdens klinische onderzoeken met patiŽnten die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib werd aanbevolen om de behandeling met imatinib ten minste 7 dagen voor het begin van de behandeling met SPRYCEL te stoppen.

Tabel met een samenvatting van bijwerkingen
De volgende bijwerkingen, met uitzondering van afwijkende laboratoriumwaarden, werden gemeld bij patiŽnten in klinische studies met SPRYCEL en tijdens post-marketing ervaring (tabel 2). Deze bijwerkingen worden gepresenteerd per orgaansysteemklasse en frequentie. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1/1000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 2: Overzichtstabel van de bijwerkingen

Infecties en parasitaire aandoeningen 
Zeer vaak  ontsteking (waaronder bacteriŽle, virale, schimmel-, niet-gespecificeerd) 
Vaak  pneumonie (inclusief bacteriŽle, virale en schimmelpneumonie),
ontstekingen/infecties van de bovenste luchtwegen, herpesvirusinfecties,
enterocolitis, sepsis (inclusief fatale afloop)  
Neoplasmata, benigne, maligne en
niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
 
Soms  tumorlysissyndroom 
Bloed- en lymfestelselaandoeningen 
Vaak  febriele neutropenie, pancytopenie 
Zelden  aplasie van alleen de rode cellen 
Immuunsysteemaandoeningen 
Soms  overgevoeligheid (inclusief erythema nodosum) 
Voedings- en stofwisselingsstoornissen 
Vaak  anorexie, eetluststoornissen, hyperurikemie 
Zelden  hypoalbuminerie 
Psychische stoornissen 
Vaak  depressie, slapeloosheid 
Soms:  angst, verwardheid, affectlabiliteit, afgenomen libido 
Zenuwstelselaandoeningen 
Zeer vaak  hoofdpijn 
Vaak  neuropathie (waaronder perifere neuropathie), duizeligheid, dysgeusie,
somnolentie 
Soms  bloeding in het CZS*a, syncope, tremoren, amnesie 
Zelden  cerebrovasculair accident, TIA (transient ischaemic attack), convulsies,
oogzenuwontsteking , VIIde zenuwparalyse 
Oogaandoeningen 
Vaak  visusstoornissen (waaronder verstoorde visus, wazig zien en
verminderde visuele scherpte), droge ogen 
Soms  conjunctivitis 
Zelden  verminderd gezichtsvermogen  
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen 
Vaak  tinnitus 
Soms  vertigo 
Hartaandoeningen 
Vaak  congestief hartfalen/cardiale disfunctie*b, pericardiale effusie*,
aritmie (inclusief tachycardie), palpitaties 
Soms  myocardinfarct (inclusief fatale afloop)*, verlengd QT-interval op
het elektrocardiogram*, pericarditis, ventriculaire aritmie
(inclusief ventriculaire tachycardie), angina pectoris, cardiomegalie 
Zelden  cor pulmonale, myocarditis, acuut coronair syndroom 
Niet bekend  boezemfibrilleren/boezemflutter 

Bloedvataandoeningen 
Zeer vaak  bloedingen*c 
Vaak  hypertensie, opvliegers 
Soms  hypotensie, tromboflebitis 
Zelden  livedo reticularis 
Niet bekend  trombose/embolie (inclusief longembolie, diepe veneuze trombose) 
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen 
Zeer vaak  pleurale effusie*, dyspneu, hoesten 
Vaak  longoedeem*, pulmonale hypertensie*, longinfiltraten, pneumonitis 
Soms  bronchospasmen, astma 
Zelden  acuut respiratoir distress syndroom, pulmonale arteriŽle hypertensie
(precapillaire pulmonale arteriŽle hypertensie 
Niet bekend  interstitiŽle longziekte 
Maagdarmstelselaandoeningen 
Zeer vaak  diarree, braken, misselijkheid, abdominale pijn 
Vaak  gastrointestinale bloeding*, colitis (inclusief neutropenische colitis), gastritis,
slijmvliesontsteking (waaronder mucositis/stomatitis), dyspepsie, abdominale
distensie, obstipatie, aandoening van de weke delen in de mond 
Soms  pancreatitis, ulcera in het bovenste gedeelte van het maagdarmkanaal, oesofagitis,
ascites*, anale fissuren, dysfagie 
Zelden  eiwitverlies bij maagdarmwandaandoening, ileus 
Niet bekend  fatale gastro-intestinale bloeding* 
Lever- en galaandoeningen 
Soms  hepatitis, cholecystitis, cholestase 
Huid- en onderhuidaandoeningen 
Zeer vaak  huiduitslagd 
Vaak  alopecia, dermatitis (waaronder eczeem), pruritus, acne, droge huid, urticaria,
hyperhydrose 
Soms  acute febriele neutrofiele dermatose, fotosensitiviteit, pigmentatieafwijkingen,
panniculitis, zweren van de huid, bulleuze aandoeningen, nagelafwijkingen, palmair-
plantair erythrodysesthesiesyndroom 
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen 
Zeer vaak  pijn aan skeletspierstelsel 
Vaak  artralgie, myalgie, spierzwakte, stijfheid van het skeletspierstelsel, spierspasme 
Soms  rabdomyolyse, ontsteking van de spieren, tendinitis 
Nier- en urinewegaandoeningen 
Soms  nierfalen, frequent urineren, proteÔnurie 
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen 
Soms  gynecomastie, onregelmatige menstruatie 
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen 
Zeer vaak  vochtretentie, vermoeidheid, oppervlakkig oedeem*e, pyrexie 
Vaak  astenie, pijn, pijn op de borst, gegeneraliseerd oedeem*, rillingen 
Soms  algemene malaise, warmte-intolerantie 
Onderzoeken 
Vaak  afname gewicht, toename gewicht 
Soms  verhoogd creatinefosfokinase in het serum 
Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties 
Vaak  contusie 

a Inclusief cerebraal hematoom, cerebrale bloeding, extraduraal hematoom, intracraniale bloeding, bloedig CVA, subarachnoÔdale bloeding, subduraal hematoom, en subdurale bloeding.

bOmvat ventriculaire dysfunctie, hartfalen, congestief hartfalen, cardiomyopathie, congestieve cardiomyopathie, diastolische dysfunctie, verlaagde ejectiefractie en ventriculair falen.

cMet uitsluiting van maagdarm- en CZS-bloeding; deze bijwerkingen zijn vermeld onder respectievelijk de orgaanklasse maagdarmstelselaandoeningen en zenuwstelselaandoeningen.

dOmvat geneesmiddelenexantheem, erytheem, erythema multiforme, erythrose, schilferende huiduitslag, gegeneraliseerd erytheem, genitale huiduitslag, warmte-uitslag, milia, huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, folliculaire huiduitslag, gegeneraliseerde huiduitslag, maculaire huiduitslag, maculo-papulaire huiduitslag, papulaire huiduitslag, pruritische huiduitslag, pustulaire huiduitslag, vesiculaire huiduitslag, exfoliaties van de huid, huidirritatie en urticaria vesiculosa.

eOmvat zwelling van het oor, oedeem aan beide voeten, zwelling van beide benen, conjunctivaal oedeem, oogoedeem, zwelling van het oog, ooglidoedeem, aangezichtsoedeem, genitale zwelling, statisch oedeem, oedeem op incisieplaats, lipoedeem, gelokaliseerd oedeem, maculair oedeem, genitaal oedeem, mondoedeem, perifeer oedeem, orbitaal oedeem, oedeem aan de penis, periorbitaal oedeem, pitting oedeem, scrotaal oedeem, huidzwelling, zwelling van het gezicht en tongoedeem

* Voor aanvullende informatie, zie 'beschrijving van specifieke bijwerkingen'

c.Beschrijving van specifieke bijwerkingen

Beenmergsuppressie
Een behandeling met SPRYCEL kan gepaard gaan met anemie, neutropenie en trombocytopenie. Deze bijwerkingen komen frequenter voor bij patiŽnten met CML in een gevorderd stadium of Ph+ ALL dan bij patiŽnten met CML in de chronische fase (zie rubriek 4.4).

Bloedingen
Er is melding gemaakt van het optreden van bloedingen als bijwerking van het middel, variŽrend van petechiae tot graad 3 of 4 gastro-intestinale en CZS-bloedingen, bij patiŽnten die SPRYCEL gebruiken (zie rubriek 4.4). Tijdens het fase III-onderzoek bij nieuw gediagnosticeerde CML patiŽnten in de chronische fase kreeg 1 patiŽnt (< 1%) die met SPRYCEL werd behandeld na follow-upduur van minimaal 12 maanden een graad 3 bloeding. Na een follow-upduur van minimaal 36 maanden, was het cumulatieve percentage van graad 3 bloeding 1% (2 patiŽnten). Tijdens klinische onderzoeken bij patiŽnten die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib ontstond bij < 1% van de patiŽnten een ernstige bloeding in het CZS. In 8 gevallen was de afloop fataal en in 6 van deze gevallen was sprake van een CTC graad 4 trombocytopenie. Een graad 3 of 4 gastro-intestinale bloeding trad op bij 4% van de patiŽnten die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib en hiervoor diende in de meeste gevallen de behandeling te worden onderbroken en transfusies te worden gegeven. Andere graad 3 of 4 bloedingen ontstonden bij 2% van de patiŽnten die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib. De meeste bloedinggerelateerde bijwerkingen die bij deze patiŽnten optraden hingen samen met een graad 3 of 4 trombocytopenie. Bovendien suggereert trombocytenonderzoek in vitro en in vivo dat een behandeling met SPRYCEL een reversibel effect heeft op de trombocytenactivatie (zie rubriek 4.4).

Vochtretentie
Verschillende bijwerkingen zoals het ontstaan van pleurale effusie, ascites, longoedeem en pericardiale effusie met of zonder oppervlakkig oedeem kunnen worden aangeduid met de term ';vochtretentie';.
Verschillende bijwerkingen zoals het ontstaan van pleurale effusie, ascites, longoedeem en pericardiale effusie met of zonder oppervlakkig oedeem kunnen worden aangeduid met de term ';vochtretentie';. Tijdens het onderzoek naar nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase werd na een follow-upduur van minimaal 12 maanden bij 26 patiŽnten (10%) die SPRYCEL kregen alleen melding gemaakt van graad 1 en 2 pleurale effusie. De mediane tijd tot optreden was 28 weken (spreiding 4-88 weken). De mediane duur van de pleurale effusie was 50 dagen (spreiding 5 585 dagen). Deze reactie was gewoonlijk reversibel en kon worden behandeld door het staken van de behandeling met SPRYCEL en toediening van diuretica of het nemen van andere passende ondersteunende maatregelen (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Bij 73% van de patiŽnten die werden behandeld met dasatinib en die een pleurale effusie kregen werd de toediening gedurende een mediane duur van 15 dagen (6 56 dagen) onderbroken. Bij 31% werd de dosering verlaagd. Daarnaast kreeg 46% gelijktijdig diuretica (mediane duur van 64 dagen) en kreeg 27% gelijktijdig corticosteroÔden (mediane duur van 29 dagen). Bij ťťn patiŽnt werd een therapeutische thoracocentese uitgevoerd. Met een gerichte behandeling konden 23 patiŽnten (88% van alle patiŽnten met pleurale effusie) doorgaan met het gebruik van SPRYCEL en werd de werkzaamheid niet negatief beÔnvloed (92% bereikte een complete cytogenetische respons). Andere bijwerkingen door vochtretentie die werden beschreven bij patiŽnten die SPRYCEL gebruikten waren oppervlakkig gelokaliseerd oedeem (9%) en gegeneraliseerd oedeem (2%). Congestief hartfalen/cardiale disfunctie, pericardiale effusies, pulmonale hypertensie en longoedeem werd ook gemeld bij < 2% van de patiŽnten. Na een follow-upduur van minimaal 36 maanden was het cumulatieve percentage van pleurale effusie (alle graden) 19%. De cumulatieve percentages van oppervlakkig gelokaliseerd oedeem en gegeneraliseerd oedeem waren respectievelijk 13% en 3%. De cumulatieve percentages van congestief hartfalen/cardiale disfunctie en pulmonair oedeem bleef < 2% en de cumulatieve percentages van pericardiale effusies en pulmonale hypertensie waren < 3% na een follow-upduur van minimaal 36 maanden.

Het gebruik van SPRYCEL gaat gepaard met graad 3 of 4 vochtretentie bij 11% van de patiŽnten die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib. Bij respectievelijk 7% en 2% van de patiŽnten werd melding gemaakt van graad 3 of 4 pleurale en pericardiale effusie. Van de patiŽnten die een graad 3 of 4 pleurale effusie rapporteerden, rapporteerde in 87% van de gevallen verbetering naar graad 0-2. Graad 3 of 4 ascites en gegeneraliseerd oedeem werden beide in < 1% van de gevallen gerapporteerd. Bij 1% van de patiŽnten ontstond graad 3 of 4 longoedeem. Bijwerkingen door vochtretentie werden gewoonlijk behandeld met ondersteunende maatregelen zoals toediening van diuretica of korte kuren met steroÔden.

Pulonale arteriŽle hypertensie (PAH)

In postmarketingrapporten is PAH (precapillaire pulmonale arteriŽle hypertensie bevestigd door middel van catheterisatie van de rechter harthelft) gemeld in verband met behandeling met dasatinib. In deze gevallen werd PAH gemeld na het starten van de behandeling met dasatinib, waaronder na meer dan een jaar behandeling. PatiŽnten waarbij PAH gemeld werd tijdens de behandeling met dasatinib werden vaak tegelijkertijd behandeld met andere geneesmiddelen, of hadden comorbiditeiten naast de onderliggende ziekte. Er zijn verbeteringen in hemodynamische en klinische parameters waargenomen in met dasatinib behandelde patiŽnten met PAH na beŽindigen van de behandeling met dasatinib.

QT-verlenging
Tijdens de fase III-studie bij patiŽnten met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase had 1 patiŽnt die met SPRYCEL werd behandeld (< 1%) een QTcF van > 500 msec na een follow-upduur van minimaal 12 maanden (zie rubriek 4.4). Er werden geen nieuwe patiŽnten gemeld met QTcF > 500 msec na een follow-upduur van minimaal 36 maanden.
Tijdens 5 fase II-klinische onderzoeken bij 865 patiŽnten die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib en die werden behandeld met tweemaal daags 70 mg SPRYCEL werden op vooraf vastgestelde tijdstippen (bij het begin van en tijdens het onderzoek) ECGīs gemaakt en centraal beoordeeld. Het QT-interval werd volgens de methode van Fridericia gecorrigeerd voor de hartfrequentie. In alle gevallen was op dag 8 na de toediening de gemiddelde afwijking ten opzichte van de uitgangswaarde in het QTcF-interval 4 6 msec, met een 95% bovenste betrouwbaarheidsinterval van < 7 msec. Bij de 2.182 patiŽnten die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib die tijdens klinische onderzoeken werden behandeld met SPRYCEL werd in 15 gevallen (1%) melding gemaakt van QTc-verlenging als bijwerking. Bij 21 patiŽnten (1%) was het QTcF > 500 msec (zie rubriek 4.4).

Cardiale bijwerkingen
PatiŽnten met risicofactoren of hartziekten in de voorgeschiedenis moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op klachten en verschijnselen die kunnen passen bij hartfalen en zij moeten dan worden onderzocht en gericht worden behandeld (zie rubriek 4.4).

Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek onder patiŽnten met CML in de chronische fase die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib (mediane behandelduur 23 maanden), was de incidentie van pleurale effusie en congestief hartfalen/cardiale disfunctie lager bij patiŽnten die behandeld werden met eenmaal daags 100 mg SPRYCEL dan bij patiŽnten die behandeld werden met tweemaal daags 70 mg SPRYCEL (Tabel 3a). Beenmergsuppressie werd eveneens minder frequent gerapporteerd bij de 100 mg eenmaal daags dosering (zie Afwijkende laboratoriumwaarden hieronder).

Tabel 3a: Geselecteerde bijwerkingen gemeld tijdens Fase III-
dosisoptimaliseringsonderzoek: CML in de chronische fase (minimale
follow-up van 24 maanden)
 
  100 mg
ťťnmaal
daags
n=165
 
140 mg
ťťnmaal
daagsa
n=163
 
50 mg
tweemaal
daagsa
n=167
 
70 mg
tweemaal
daagsa
n=167
 
Alle
graden
 
Graad
3/4
 
Alle
graden
 
Graad
3/4
 
Alle
graden
 
Graad
3/4
 
Alle
graden
 
Graad
3/4
 
Voorkeurs-
terminologie
 
Procent (%) van PatiŽnten 
Diarree  27  30  31  27 
Vochtretentie  34  40  37  40  10 
Oppervlakkig
oedeem 
18  17  19  19 
Pleurale effusie  18  26  24  24 
Gegeneraliseerd
oedeem 
Congestief
harfalen/cardiale
dysfunctieb 
Pericardiale
effusie 
Pulmonair
oedeem 
Pulmonaire
hypertensie 
Bloedingen 
Gastro-intestinale
bloeding 

a Niet de aanbevolen startdosering van SPRYCEL voor CML in de chronische fase (zie rubriek 4.2).
bInclusief ventriculaire disfunctie, hartfalen, congestief hartfalen, cardiomyopathie, congestieve cardiomyopathie, diastolische disfunctie, verlaagde ejectiefractie en ventriculair falen.

Er zijn cumulatieve langetermijnveiligheidsdata beschikbaar voor de 100 mg eenmaal daagse dosering met een minimale follow-upduur van 60 maanden. Vanwege de mogelijkheid om vanuit de andere 3 armen van de trial naar de 100 mg eenmaal daagse dosering te switchen, zijn de veiligheidsdata van deze behandelgroepen gelijk aan die van de 100 mg eenmaal daagse dosering. Bij de patiŽnten die behandeld werden met een aanvangsdosering van 100 mg eenmaal daags waren de cumulatieve percentages van veel bijwerkingen (alle graderingen) identiek na 2 en 5 jaar, inclusief congestief hartfalen/cardiale disfunctie, pericardiale effusie, pulmonaal oedeem, pulmonale hypertensie, gastro-intestinale bloedingen (zie tabel 3a voor gegevens van bijwerkingen), of bijna identiek in het geval van diarree (27% versus 28%) en gegeneraliseerd oedeem (3% versus 4%). Bijwerkingen (alle graderingen) die zich voor bleven doen in patiŽnten behandeld met 100 mg eenmaal daags na 2 en 5 jaar omvatte: algehele vochtretentie (34% versus 42%), pleurale effusie (18% versus 24%) en oppervlakkig oedeem (18% versus 21%). Graad 3 of 4 pleurale effusie bij patiŽnten behandeld met 100 mg eenmaal daags na 2 en 5 jaar was respectievelijk 2% versus 4%.

Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiŽnten met CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL (mediane behandelduur van de behandeling 14 maanden voor CML in acceleratiefase, 3 maanden voor myleoÔde blastaire CML, 4 maanden voor lymphoÔde blastaire CML en 3 maanden voor Ph+ALL), werd vochtretentie (pleurale effusie en pericardiale effusie) minder frequent gerapporteerd bij patiŽnten behandeld met ťťnmaal daags 140 mg SPRYCEL dan bij patiŽnten die behandeld werden met tweemaal daags 70 mg (Tabel 3b)

Tabel 3b: Geselecteerde bijwerkingen gemeld tijdens
Fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek: CML in de
gevorderde fase en Ph + ALL
 
  140 mg ťťnmaal
daags
n=304
 
70 mg tweemaal
daagsa
n=305
 
Alle
graden
 
Graad
3/4
 
Alle
graden
 
Graad
3/4
 
Voorkeursterminologie  Procent (%) van PatiŽnten 
Diarree  28  29 
Vochtretentie  33  43  11 
Oppervlakkig oedeem  15  <1  19 
Pleurale effusie  20  34 
Gegeneraliseerd oedeem 
Congestief
harfalen/cardiale
dysfunctieb 
Pericardiale effusie 
Pulmonair oedeem 
Ascites 
Pulmonaire hypertensie  <1 
Bloedingen   23  27 
Gastrointestinale
bloeding 
12 

a Niet de aanbevolen startdosering van SPRYCEL voor CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL (zie rubriek 4.2).
b Inclusief ventriculaire disfunctie, hartfalen, congestief hartfalen, cardiomyopathie, congestieve cardiomyopathie, diastolische disfunctie, verlaagde ejectiefractie en ventriculair falen.

Afwijkende laboratoriumwaarden

Hematologie
Tijdens het Fase III-onderzoek bij patiŽnten met een nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase die SPRYCEL gebruikten, werden na een follow-upduur van minimaal 12 maanden de volgende graad 3 of 4 afwijkingen bij laboratoriumonderzoek gemeld: neutropenie (21%), trombocytopenie (19%) en anemie (10%). Na een follow-upduur van minimaal 36 maanden waren de cumulatieve percentages van neutropenie, trombocytopenie en anemie respectievelijk 24%, 19% en 12%.

Bij met SPRYCEL behandelde patiŽnten met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase met graad 3 of 4 beenmergsuppressie trad meestal herstel op na korte dosisinterrupties en/of vermindering. Bij 1,6% van de patiŽnten werd de behandeling permanent gestaakt na een follow-upduur van minimaal 12 maanden. Na een follow-upduur van minimaal 36 maanden werd bij een cumulatief percentage van 2,3% van de patiŽnten de behandeling als gevolg van graad 3 of 4 myelosuppressie permanent gestaakt.

Bij patiŽnten met CML die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib waren cytopenieŽn (trombocytopenie, neutropenie en anemie) een consistente bevinding. Het voorkomen van cytopenieŽn was echter ook duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte. De frequentie van graad 3 of 4 hematologische afwijkingen staat in Tabel 4.

Tabel 4: CTC graad 3/4 hematologische laboratoriumafwijkingen in klinische
onderzoeken bij patiŽnten die resistent of intolerant waren voor een eerdere
behandeling met imatinib
 
  Chronische fase
(n= 1.150) 
Acceleratiefase
(n= 502)

 

MyeloÔde
blastaire
crisis
(n= 280)

 

LymfoÔde
blastaire crisis
en
Ph+ ALL
(n= 250) 
  Percentage (%) van de patiŽnten  
Hematologieparameters   
Neutropenie  48  69  80  79 
Trombocytopenie  42  72  82  78 
Anemie  19  55  75 

CTC graden: neutropenie (Graad 3 ≥ 0,5 - < 1,0 ◊ 109/l, Graad 4 < 0,5 ◊ 109/l); trombocytopenie (Graad 3 ≥ 25Ė< 50 ◊ 109/l, Graad 4 < 25 ◊ 109/l); anemie (hemoglobine Graad 3 ≥ 65Ė< 80 g/l, Graad 4 < 65 g/l).

Cumulatieve graad 3 of 4 cytopenieŽn onder patiŽnten die werden behandeld met 100 mg eenmaal daags waren vergelijkbaar na 2 en 5 jaar waaronder: neutropenie (35% versus 36%), trombocytopenie (23% versus 24%) en anemie (13% versus 13%). Bij patiŽnten met 3e of 4e-graads beenmergsuppressie trad meestal herstel op na korte dosisinterrupties en/of vermindering van de dosering. Bij 5% van de patiŽnten werd de behandeling gestaakt. Bij de meeste patiŽnten kon de behandeling worden voortgezet zonder verdere verschijnselen van beenmergsuppressie.

Biochemische afwijkingen (2 jaar follow-up)

Tijdens het onderzoek naar nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase werd bij 4% van de met SPRYCEL behandelde patiŽnten graad 3 of 4 hypofosfatemie vastgesteld, en graad 3 of 4 toename van de concentratie van transaminasen, creatinine en bilirubine bij ≤ 1% na een follow-upduur van minimaal 12 maanden. Na een follow- up duur van minimaal 36 maanden was het cumulatieve percentage van graad 3 of 4 hypofosfatemie 7%, graad 3 of 4 stijging van creatinine en bilirubine was 1% en graad 3 of 4 toename van transaminases bleef < 1%. In geen enkel geval werd de behandeling met SPRYCEL gestaakt wegens afwijkingen in deze biochemische laboratoriumparameters.

Follow-up van 2 jaar

Verhoging van transaminasen of bilirubine graad 3 of 4 werd gemeld bij < 1% van de patiŽnten in de chronische fase van CML (resistent of intolerant voor imatinib), maar de verhogingen werden met hogere frequentie van 1 tot 7% gemeld bij patiŽnten met gevorderde fase CML en Ph+ ALL. De behandeling bestond meestal uit dosisreductie of dosisinterruptie. Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiŽnten met CML in de chronische fase, werden graad 3 of 4 verhogingen van transaminasen of bilirubine gemeld bij ≤ 1% van de patiŽnten; een vergelijkbare lage incidentie in de vier behandelgroepen. Bij het fase III dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiŽnten met gevorderde fase CML en Ph+ ALL werden graad 3 of 4 verhogingen van transaminasen of bilirubine gemeld bij 1% tot 4% van de patiŽnten over de volledig behandelde groep.

Ongeveer 5% van de patiŽnten met normale uitgangswaarden die behandeld werden met SPRYCEL, hadden op enig moment in de loop van het onderzoek een graad 3 of 4 voorbijgaande hypocalciŽmie. In het algemeen traden er geen klinische symptomen van een verlaagde calciumconcentratie op. PatiŽnten met graad 3 of 4 hypocalciŽmie herstelden vaak met orale calciumsuppletie. Graad 3 of 4 hypocalciŽmie, hypokaliŽmie en hypofosfatemie werden gemeld bij patiŽnten in alle fasen van CML maar werden met een verhoogde frequentie gemeld bij patiŽnten met myeloÔde of lymfoÔde blasten crisis CML en Ph+ ALL. Bij patiŽnten in de chronische fase CML werden 3e of 4e-graads verhogingen in creatinine gemeld bij < 1% met een toegenomen frequentie van 1 tot 4% bij patiŽnten in de gevorderde fase CML.

Andere speciale populatie

Hoewel het veiligheidsprofiel van SPRYCEL bij de oudere populatie vergelijkbaar is met dat bij de jongere populatie, hebben patiŽnten van 65 jaar en ouder meer kans op vochtretentie en dyspneu en dienen zij zorgvuldig gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.4).

04.09 Overdosering

De ervaring met overdosering van SPRYCEL tijdens klinisch onderzoek is beperkt tot incidentele gevallen. De hoogste overdosering van 280 mg per dag gedurende ťťn week is beschreven bij twee patiŽnten en in beide gevallen trad een significante daling van het aantal trombocyten op. Aangezien dasatinib gepaard kan gaan met een graad 3 of 4 beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4), dienen patiŽnten die meer dan de aanbevolen dosis hebben ingenomen zorgvuldig te worden gecontroleerd op beenmergsuppressie en zonodig ondersteunend behandeld te worden.

05.00 Farmacologische eigenschappen

05.01 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastisch middel en proteÔnekinaseremmer, ATC-code: L01XE06

Dasatinib remt de werking van het BCR-ABL-kinase, de kinases van de SRC-familie en een aantal andere geselecteerde oncogenetische kinases zoals c-KIT, ephrin (EPH) receptorkinases en PDGFβ-receptor. Dasatinib is een potente, subnanomolaire remmer van BCR-ABL-kinase met potentie bij een concentratie van 0,6 - 0,8 nM. Het bindt zich aan zowel de inactieve als de actieve vormen van het BCR-ABL-enzym.

In vitro is dasatinib werkzaam in de leukemische cellijnen die representatief zijn voor varianten van imatinibgevoelige en -resistente ziekte. Deze niet-klinische onderzoeken tonen aan dat de werkzaamheid van dasatinib niet wordt belemmerd door imatinibresistentie ten gevolge van BCR-ABL-overexpressie, BCR-ABL-kinase domeinmutaties, activering van alternatieve signaalroutes via de kinases van de SRC-familie (LYN, HCK) en overexpressie van de genen voor multidrug resistentie. Dasatinib remt ook de kinases van de SRC-familie bij subnanomolaire concentraties.

In los van elkaar staande experimenten met knaagdiermodellen van CML in vivo, voorkwam dasatinib de progressie van chronische CML naar de blastaire crisis en verlengde het de overleving van muizen waarbij van patiŽnten afkomstige CML-cellijnen op verschillende plaatsen, waaronder het centrale zenuwstelsel, geÔmplanteerd waren.

Klinische werkzaamheid en veiligheid
In het fase I-onderzoek werden hematologische en cytogenetische responsen waargenomen in alle fasen van CML en bij Ph+ ALL bij de eerste 84 behandelde patiŽnten die gedurende 27 maanden werden gevolgd. De responsen waren duurzaam in alle fasen van CML en Ph+ ALL.

Vier klinische, enkelarmige, ongecontroleerde, open-label fase II-onderzoeken werden uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheid van dasatinib vast te stellen bij patiŽnten met CML in chronische fase, acceleratiefase of myeloÔde blastaire fase, die resistent waren tegen imatinib of dit niet konden verdragen. Eťn gerandomiseerd, niet-vergelijkend onderzoek werd uitgevoerd bij patiŽnten in de chronische fase die niet reageerden op de initiŽle behandeling met 400 of 600 mg imatinib. De startdosering van dasatinib was 70 mg tweemaal daags. Dosisaanpassingen waren toegestaan voor het verbeteren van de werkzaamheid of ter voorkoming van toxiciteit (zie rubriek 4.2). Twee gerandomiseerde, open-label fase III-onderzoeken zijn uitgevoerd om de werkzaamheid te vergelijken van eenmaal daags toegediend dasatinib en tweemaal daags toegediend dasatinib. Daarnaast werd een open-label, gerandomiseerd, vergelijkend fase III-onderzoek uitgevoerd bij volwassen patiŽnten met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase.

De werkzaamheid van dasatinib werd vastgesteld aan de hand van de frequentie waarmee een hematologische en cytogenetische respons optrad. De duurzaamheid van de respons en geschatte overlevingsfrequentie leveren aanvullend bewijs voor het klinisch voordeel van dasatinib.

In totaal werden tijdens klinische studies 2.440 patiŽnten geŽvalueerd; 23% van deze patiŽnten was 65 jaar of ouder en 5% 75 jaar of ouder.

CML in de chronische fase Ė nieuw gediagnosticeerd
Bij volwassen patiŽnten met een nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase werd een internationaal open-label, multicenter, gerandomiseerd, vergelijkend fase III-onderzoek uitgevoerd. De patiŽnten werden gerandomiseerd voor het krijgen van eenmaal daags 100 mg SPRYCEL of eenmaal daags 400 mg imatinib. Het primaire eindpunt was de frequentie van bevestigde, complete cytogenetische responses (cCCyR) binnen 12 maanden. Secundaire eindpunten omvatten de duur van de cCCyR (maat voor de duurzaamheid van de respons), de tijd tot het optreden van de cCCyR, de frequentie van Major Molecular Response (MMR), de tijd tot het optreden van een MMR, de progressie-vrije overleving (progression free survival, PFS) en de totale overleving (overall survival, OS). Andere relevante resultaten wat betreft de werkzaamheid omvatten de CCyR en de frequentie van de complete moleculaire respons (CMR). Het onderzoek is gaande.

In totaal werden 519 patiŽnten gerandomiseerd voor een behandeling: 259 voor SPRYCEL en 260 voor imatinib. De uitgangskenmerken in de twee behandelgroepen waren goed vergelijkbaar, zowel wat betreft de leeftijd (de mediane leeftijd in de SPRYCEL groep was 46 jaar en in de imatinibgroep 49 jaar, terwijl respectievelijk 10% en 11% van de patiŽnten ouder was dan 65 jaar), het geslacht (respectievelijk 44% en 37% vrouwen) als het ras (respectievelijk 51% en 55% blank en 42% en 37% Aziatisch). Bij het begin van het onderzoek was de verdeling van de Hasfordscores in de met SPRYCEL en imatinib behandelde groepen vergelijkbaar (respectievelijk laag risico: 33% en 34%; middelmatig risico: 48% en 47%; hoog risico: 19% en 19%).
Na een follow-upduur van minimaal 12 maanden kreeg 85% van de patiŽnten die waren gerandomiseerd voor SPRYCEL en 81% van de patiŽnten die waren gerandomiseerd voor imatinib nog steeds de eerstelijnsbehandeling. Bij 3% van de met SPRYCEL behandelde patiŽnten en bij 5% van de met imatinib behandelde patiŽnten werd de behandeling binnen 12 maanden gestaakt wegens progressie van de ziekte.

Na een follow-upduur van minimaal 36 maanden kreeg 71% van de patiŽnten die waren gerandomiseerd voor SPRYCEL en 69% van de patiŽnten die waren gerandomiseerd voor imatinib nog steeds de eerstelijnsbehandeling. Bij 7% van de SPRYCEL behandelde patiŽnten en bij 7% van de met imatinib behandelde patiŽnten werd de behandeling binnen 36 maanden gestaakt wegens progressie van de ziekte.

De resultaten wat betreft de werkzaamheid zijn vermeld in Tabel 5. Een statistisch significant groter deel van de patiŽnten uit de SPRYCEL groep bereikte gedurende de eerste 12 maanden van de behandeling een cCCyR, vergeleken met de patiŽnten uit de imatinibgroep. De werkzaamheid van SPRYCEL werd steeds aangetoond in verschillende subgroepen (uitgesplitst naar leeftijd, geslacht en Hasfordscore bij het begin van het onderzoek).

Tabel 5: Werkzaamheidsresultaten bij patiŽnten met nieuw gediagnosticeerde
CML in de chronische fase
 
  SPRYCEL
n= 259
 
imatinib
n= 260
 
p- waarde 
Responspercentage (95% CI)  
Cytogenetische respons
binnen 12 maanden
 
 
cCCyRa   76,8% (71,2-81,8)  66,2% (60,1-71,9)  p< 0,007* 
CCyRb  85,3% (80,4-89,4)  73,5% (67,7-78,7) 
binnen 24 maanden   
cCCyRa  80,3%  74,2% 
CCyRb  87,3%  82,3% 
binnen 36 maanden       
cCCyRa   82,6%  77,3% 
CCyRb  88,0%  83,5% 
Major Moleculaire Responsc   
       
12 maanden  52,1% (45,9-58,3)  33,8% (28,1-39,9)  p< 0,00003* 
24 maanden  64,5% (58,3-70,3)  50% (43,8-56,2) 
36 maanden  69,1% (63,1-74,7)  56,2% (49,9-62,3)   
  Hazard Ratio (99.99% CI) 
  binnen 12 maanden (99.99% CI) 
Tijd tot cCCyR  1,55 (1,0-2,3)  p< 0,0001* 
Tijd tot MMR  2,01 (1,2-3,4)  p< 0,0001* 
Duurzaamheid van de cCCyR  0,7 (0,4-1,4)  p< 0,035 
  binnen 24 maanden (95% CI) 
Tijd tot cCCyR  1,49 (1,22-1,82) 
Tijd tot MMR  1,69 (1,34-2,12) 
Duurzaamheid van de cCCyR  0,77 (0,55-1,10) 
  binnen 36 maanden (95% CI) 
Tijd tot cCCyR  1,48 (1,22-1,80)   
Tijd tot MMR  1,59 (1,28-1,99)   
Duurzaamheid van de cCCyR  0,77 (0,53-1,11)   

a Bevestigde complete cytogenetische respons (cCCyR) wordt gedefinieerd als een respons die op twee opeenvolgende tijdstippen (met minmaal 28 dagen tussenruimte) wordt waargenomen.
bCytogenetische respons (CCyR) is gebaseerd op een enkel cytogenetisch onderzoek van het beenmerg.
cMajor Moleculaire Respons (op enig moment) wordt gedefinieerd als een BCR-ABL-ratio van ≤ 0,1% in perifere bloedmonsters, gestandaardiseerd naar de Internationale schaal.
* Gecorrigeerd voor Hasfordscore en wijzend op een statistisch significante uitkomst op een vooraf gedefinieerd significantieniveau.
CI = betrouwbaarheidsinterval

Na een follow-upduur van 36 maanden was de mediane tijd tot cCCyR bij patiŽnten met een bevestigde CCyR 3,1 maanden in de SPRYCEL groep en 5,8 maanden in de imatinibgroep. De mediane tijd tot MMR na een follow-upduur van 36 maanden bij patiŽnten met een MMR was 8,9 maanden in de SPRYCEL groep en 13,4 maanden in de imatinibgroep. Deze resultaten zijn consistent met de resultaten gezien bij 12 en 24 maanden.

De frequentie van cCCyR in de met SPRYCEL en de met imatinib behandelde groep na 3 maanden (resp. 54% en 30%), 6 maanden (resp.70% en 56%), 9 maanden (resp. 75% en 63%), 24 maanden (80% en 74%) en 36 maanden (83% en 77%) voldeden aan het primaire eindpunt. De frequentie van MMR in de met SPRYCEL en de met imatinib behandelde groep na 3 maanden (resp. 8% en 0,4%), 6 maanden (resp. 27% en 8%), 9 maanden (resp. 39% en 18%), 12 maanden (resp. 46% en 28%), 24 maanden (64% en 46%) en 36 maanden (67% en 55%) voldeden eveneens aan het primaire eindpunt.

Het gedeelte van de patiŽnten dat BCR-ABL ratio van ≤ 0,01% (4 log afname) bereikte was op elk moment hoger in de met SPRYCEL behandelde groep dan de met imatinib behandelde groep (37,1% versus 26,9%). Het gedeelte van de patiŽnten dat BCR-ABL ration bereikte van ≤ 0,0032% (4,5 log afname) was op elk moment hoger in de met SPRYCEL behandelde groep dan de met imatinib behandelde groep (25,9% versus 14,2%).

Het percentage van MMR op elk moment in iedere risico groep, vastgesteld door de Hasfordscore, was hoger in de met SPRYCEL behandelde groep dan de met imatinib behandelde groep (respectievelijk: laag risico: 81% en 64%; middelmatig risico: 64% en 56%; hoog risico: 61% en 42%).

Progressie was gedefinieerd als een toename van het aantal witte bloedcellen ondanks een gerichte therapeutische behandeling, vermindering van CHR, gedeeltelijke Cyr of CCyR, progressie naar de geaccelereerde of de blastaire fase, of overlijden. De geschatte PFS-frequentie na 36 maanden was voor de met dasatinib en de met imatinib behandelde groep respectievelijk 91,0% (CI: 87,4% -94,7%) en 90,9% (CI: 87,1% -94,6%). Transformatie naar de geaccelereerde of de blastaire fase na 36 maanden vond plaats bij minder dan de helft van het aantal met dasatinib behandelde patiŽnten (n = 8; 3,1%) dan bij de met imatinib behandelde patiŽnten (n = 13; 5%). De geschatte overlevingsfrequentie na 36 maanden was voor de met dasatinib en met imatinib behandelde patiŽnten respectievelijk 93,7% (CI: 90,6-96,7%) en 93,2% (CI: 90,1% -96,4%).

Bij patiŽnten bij wie progressie van de ziekte werd gemeld of waarbij de behandeling met dasatinib of imatinib werd gestaakt, werd BCR-ABL-sequencing uitgevoerd op bloedmonsters van patiŽnten indien deze beschikbaar waren. In beide behandelarmen werden vergelijkbare mutatiepercentages gevonden. De mutaties die werden gevonden bij de met dasatinib behandelde patiŽnten waren T315I, F317I/L en V299L. Een ander spectrum van mutaties werd gevonden in de imatinibbehandelarm. Op basis van in-vitrogegevens lijkt dasatinib niet werkzaam te zijn tegen de T315I mutatie.

CML in de chronische fase Ė resistentie tegen of intolerantie voor een eerdere behandeling met imatinib Twee klinische onderzoeken werden uitgevoerd bij patiŽnten die resistent of intolerant waren voor imatinib; het primaire eindpunt voor werkzaamheid in deze onderzoeken was de uitgebreide cytogenetische respons (MCyR).

1- Een open-label, gerandomiseerd, niet-vergelijkend multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiŽnten die niet reageerden op de initiŽle behandeling met 400 of 600 mg imatinib. Zij werden gerandomiseerd (2:1) in groepen die behandeld werden met dasatinib (70 mg tweemaal daags) of imatinib (400 mg tweemaal daags). Crossover naar de andere behandelarm werd toegestaan als de patiŽnt verschijnselen had van ziekteprogressie of intolerantie die niet behandeld kon worden met aanpassing van de dosering. Het primaire eindpunt was MCyR na 12 weken. Van 150 patiŽnten zijn resultaten beschikbaar: 101 patiŽnten werden gerandomiseerd naar dasatinib en 49 naar imatinib (alle imatinib-resistent). De mediane tijd van diagnose tot randomisatie was 64 maanden in de dasatinib-groep en 52 maanden in de imatinib-groep. Alle proefpersonen werden uitgebreid voorbehandeld. Voorafgaande complete hematologische respons (CHR) op imatinib werd bereikt bij 93% van de totale patiŽntenpopulatie. Een voorafgaande MCyR op imatinib werd bereikt bij respectievelijk 28% en 29% van de patiŽnten in de dasatinib- en imatinib-armen.
De mediane behandelduur was 23 maanden voor dasatinib (44% van de patiŽnten wordt tot nu toe al meer dan 24 maanden behandeld) en 3 maanden voor imatinib (10% van de patiŽnten wordt tot nu toe al meer dan 24 maanden behandeld). DrieŽnnegentig procent van de patiŽnten in de dasatinib-arm en 82% van de patiŽnten in de imatinib-arm bereikte een CHR voorafgaand aan de crossover.

Na 3 maanden kwam in de dasatinib-arm vaker een MCyR (36%) voor dan in de imatinib-arm (29%). Opmerkelijk was dat 22% van de patiŽnten in de dasatinib-arm een complete cytogenetische respons (CCyR) had, tegen slechts 8% in de imatinib-arm. Met een langere behandeling en follow-up (mediaan van 24 maanden), werd MCyR bereikt bij 53% van de patiŽnten die behandeld werd met dasatinib (CCyR bij 44%) en bij 33% van de patiŽnten die behandeld werd met imatinib (CCyR bij 18%) voorafgaand aan de crossover. Onder de patiŽnten die voorafgaand aan het onderzoek 400 mg imatinib hadden gekregen, werd MCyR bereikt bij 61% van de patiŽnten in de dasatinib- arm en bij 50% in de imatinib-arm. Gebaseerd op de Kaplan-Meier schatting was het deel van de patiŽnten die MCyR gedurende 1 jaar behielden 92% (95% CI: [85%-100%]) voor dasatinib (CCyR 97%, 95% CI: [92%-100%]) en 74% (95% CI: [49%-100%]) voor imatinib (CCyR 100%). Het deel van de patiŽnten die MCyR gedurende 18 maanden behield was 90% (95% CI: [82%-98%]) voor dasatinib (CCyR 94%, 95% CI: [87%-100%]) en 74% (95% CI: [49%-100%]) voor imatinib (CCyR 100%).

Gebaseerd op de Kaplan-Meier raming was het deel van de patiŽnten met progressievrije overleving (PFS) gedurende 1 jaar 91% (95% CI: [85%-97%]) voor dasatinib en 73% (95% CI: [54%-91%]) voor imatinib. Het deel van de patiŽnten met PFS na 2 jaar was 86% (95% CI: [78%-93%]) voor dasatinib en 65% (95% CI: [43%-87%]) voor imatinib.

Bij totaal 43% van de patiŽnten in de dasatinib-arm en 82% in de imatinib-arm mislukte de behandeling. Een mislukking was gedefinieerd als ziekteprogressie of crossover naar de andere behandelarm (geen respons, intolerantie voor de onderzoeksmedicatie, etc.).

De frequentie van MMR (gedefinieerd als BCR-ABL/mRNA ≤ 0,1% bij realtime kwantitatieve-PCR in perifere bloedmonsters) voorafgaand aan de crossover was 29% voor dasatinib en 12% voor imatinib.

2- Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiŽnten die resistent of intolerant waren voor imatinib (d.w.z. patiŽnten die een significante toxiciteit ondervonden tijdens de behandeling met imatinib welke verdere behandeling uitsloot).
In totaal 387 patiŽnten kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (288 resistent en 99 intolerant). De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 61 maanden. Het merendeel van de patiŽnten (53%) was daarvoor al gedurende meer dan 3 jaar behandeld met imatinib. De meeste resistente patiŽnten (72%) kregen imatinib doseringen hoger dan 600 mg. 35% van de patiŽnten had naast imatinib ook eerder cytotoxische chemotherapie ondergaan, 65% was eerder behandeld met interferon en 10% had in het verleden een stamceltransplantatie ondergaan. Achtendertig procent van de patiŽnten had baselinemutaties waarvan bekend is dat ze resistentie tegen imatinib kunnen veroorzaken. De mediane behandelduur met dasatinib was 24 maanden, waarbij 51% van de patiŽnten tot nu toe al langer dan 24 maanden behandeld wordt. De resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 6. MCyR werd bereikt bij 55% van de imatinib-resistente patiŽnten en bij 82% van de imatinib-intolerante patiŽnten. In een follow-up van minimaal 24 maanden hadden 21 van de 240 patiŽnten die een MCyR had bereikt progressie van het ziektebeeld en bereikten zij de mediane duur van de MCyR niet.

Gebaseerd op de Kaplan-Meier schatting behield 95% (95% CI: [92%-98%]) van de patiŽnten MCyR gedurende 1 jaar en 88% (95% CI: [83%-93%]) behield MCyR gedurende 2 jaar. Het deel van de patiŽnten die CCyR gedurende 1 jaar behield was 97% (95% CI: [94%-99%]) en gedurende 2 jaar was het deel 90% (95% CI: [86%-95%]). TweeŽnveertig procent van de imatinib-resistente patiŽnten zonder voorafgaand MCyR op imatinib (n= 188) bereikte een MCyR met dasatinib. Er waren 45 verschillende BCR-ABL mutaties bij 38% van de patiŽnten, die aan het onderzoek begonnen. Complete hematologische respons of MCyR werd bereikt bij patiŽnten met een verscheidenheid aan BCR-ABL mutaties die worden geassocieerd met imatinib-resistentie met uitzondering van T315I. De MCyR waarden na 2 jaar waren vergelijkbaar voor patiŽnten met elke BCR-ABL mutatie, P-loop mutatie of geen mutatie bij de start van het onderzoek (respectievelijk 63%, 61% en 62%).

Onder imatinib-resistente patiŽnten, was de geraamde PFS 88% (95% CI: [84%-92%]) na 1 jaar en 75% (95% CI: [69%-81%]) na 2 jaar. Onder de imatinib-intolerante patiŽnten, was de geraamde PFS 98% (95% CI: [95%-100%]) na 1 jaar en 94% (95% CI: [88%-99%]) na 2 jaar.

De waarde voor de MMR na 24 maanden was 45% (35% voor imatinib-resistente patiŽnten en 74% voor imatinib-intolerante patiŽnten).

Acceleratiefase CML

Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiŽnten die intolerant of resistent waren voor imatinib. In totaal 174 patiŽnten kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (161 resistent en 13 intolerant voor imatinib). De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 82 maanden. De mediane behandelduur met dasatinib was 14 maanden, waarbij 31% van de patiŽnten tot nu toe al langer dan 24 maanden behandeld wordt. De mate van major moleculaire respons (beoordeeld bij 41 patiŽnten met CCyR) was 46% na 24 maanden. Verdere resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 6.

MyeloÔde blastaire crisis CML
Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiŽnten die intolerant of resistent waren voor imatinib. In totaal 109 patiŽnten kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (99 resistent en 10 intolerant voor imatinib). De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 48 maanden. De mediane behandelduur met dasatinib was 3,5 maanden, waarbij 12% van de patiŽnten tot nu toe al langer dan 24 maanden behandeld wordt. De mate van major moleculaire respons (beoordeeld bij 19 patiŽnten met CCyR) was 68% na 24 maanden. Verdere resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 6.

CML in de lymfoÔde blastaire fase en Ph+ ALL

Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiŽnten met lymfoÔde blastaire crisis van CML of Ph+ ALL, die resistent of intolerant waren voor eerdere imatinibtherapie. In totaal 48 patiŽnten met lymfoÔde blasten-CML kregen dasatinib 70 mg tweemaal daags (42 resistent en 6 intolerant voor imatinib). De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 28 maanden. De mediane behandelduur met dasatinib was 3 maanden waarvan 2% van de patiŽnten tot nu toe langer dan 24 maanden behandeld wordt. De mate van major moleculaire respons (bij alle 22 behandelde patiŽnten met CCyR) was 50% na 24 maanden. Bovendien kregen in totaal 46 patiŽnten met Ph+ ALL dasatinib 70 mg tweemaal daags (44 resistent en 2 intolerant voor imatinib). De mediane tijd van diagnose tot aanvang van de behandeling was 18 maanden. De mediane behandelduur met dasatinib was 3 maanden, waarbij 7% van de patiŽnten tot nu toe langer dan 24 maanden behandeld wordt. De mate van major moleculaire respons (bij alle 25 behandelde patiŽnten met CCyR) was 52% na 24 maanden. Verdere resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 6. Opmerkelijk was, dat een uitgebreide hematologische respons (MaHR) snel bereikt werd (de meeste binnen 35 dagen na de eerste toediening van dasatinib bij patiŽnten met lymfoÔde blasten-CML en binnen 55 dagen bij patiŽnten met Ph+ ALL).

Tabel 6 Werkzaamheid in fase II enkelarmig klinisch onderzoek met SPRYCELa  
  Chronisch
(n=387)
 
Acceleratiefase
(n=174)
 
MyeloÔde
Blasten
(n=109)
 
LymphoÔde
Blasten
(n=48)
 
Ph+ALL
(n=46)
 
Hematologische respons b (%) 
MaHR (95% CI)  n.v.t.  64% (57-72)  33% (24-43)  35% (22-51)  41% (27-57) 
CHR (95% CI)  91% (88-94)  50% (42-58)  26% (18-35)  29% (17-44)  35% (21-50) 
NEL (95% CI)  n.v.t.  14% (10-21)  7% (3-14)  6% (1-17)  7% (1-18) 
Duur van de MaHR (%; Kaplan-Meier schattingen) 
1 jaar  n.v.t.  79% (71-87)  71% (55-87)  29% (3-56)  32% (8-56) 
2 jaar  n.v.t.  60% (50-70)  41% (21-60)  10% (0-28)  24% (2-47) 
Cytogenetische respons c (%) 
MCyR (95% CI)  62% (57-67)  40% (33-48)  34% (25-44)  52% (37-67)  57% (41-71) 
CCyR (95% CI)  54% (48-59)  33% (26-41)  27% (19-36)  46% (31-61)  54% (39-69) 
Overleving (%; Kaplan-Meier raming) 
Progressievrij
1 jaar 
91% (88-94)  64% (57-72)  35% (25-45)  14% (3-25)  21% (9-34) 
2 jaar  80% (75-84)  46% (38-54)  20% (11-29)  5% (0-13)  12% (2-23) 
Totaal
1 jaar  
97% (95-99)  83% (77-89)  48% (38-59)  30% (14-47)  35% (20-51) 
2 jaar  94% (91-97)  72% (64-79)  38% (27-50)  26% (10-42)  31% (16-47) 

De gegevens in deze tabel zijn afkomstig van onderzoeken waarbij gebruik gemaakt werd van een startdosering van 70 mg tweemaal daags. Zie rubriek 4.2 voor de aanbevolen startdosering.
a De vetgedrukte getallen betreffen de resultaten van primaire eindpunten
b Hematologische-responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken): Uitgebreide hematologische respons: (MaHR) = complete hematologische respons (CHR) + geen aanwijzingen voor leukemie (NEL). CHR (chronische CML): witte bloedcellen (WBC) ≤ institutionele ULN, trombocyten < 450.000 mm3, geen blasten of promyelocyten in het perifere bloed, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in het perifere bloed, < 20% basofielen in het perifere bloed en geen extramedullaire activiteit. CHR (gevorderd stadium CML/Ph+ ALL): WBC ≤ institutionele ULN, ANC ≥ 1000/mm3, trombocyten ≥ 100.000/mm3, geen blasten of promyelocyten in het perifere bloed, beenmergblasten ≤ 5%, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in het perifere bloed, < 20% basofielen in het perifere bloed en geen extramedullaire activiteit. NEL: dezelfde criteria als voor CHR maar ANC ≥ 500/mm3 en < 1000/mm3 en/of trombocyten ≥ 20.000/mm3 en ≤ 100.000/mm3.
cCytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph+ metafasen) of partieel (> 0%-35%). De uitgebreide cytogenetische respons (MCyR) (0%-35%) is een combinatie van de complete en partiŽle responsen.
n.v.t. = niet van toepassing; CI = betrouwbaarheidsinterval; ULN = bovenlimiet van normaalbereik.

Het resultaat bij patiŽnten met beenmergtransplantatie na dasatinib behandeling is nog niet volledig onderzocht.

Fase-III klinische onderzoeken bij patiŽnten met CML in de chronische, geaccelereerde of de myeloÔde blastaire fase en Ph+ ALL die resistent of intolerant waren voor imatinib
Twee gerandomiseerde, open-label onderzoeken werden uitgevoerd om de werkzaamheid vast te stellen van dasatinib eenmaal daags vergeleken met dasatinib tweemaal daags toegediend. De hieronder beschreven resultaten zijn gebaseerd op een follow-up van minimum 24 maanden en 60 maanden na aanvang van de behandeling met dasatinib.

1- Tijdens het onderzoek naar CML in de chronische fase, was het primaire eindpunt MCyR in imatinib-resistente patiŽnten. Het belangrijkste secundaire eindpunt was MCyR bij het totale dagelijkse doseringsniveau in imatinib-resistente patiŽnten. Andere secundaire eindpunten waren de duur van MCyR, PFS en gehele overleving. Een totaal van 670 patiŽnten, van wie 497 imatinib-resistent waren, werden gerandomiseerd in de groep met eenmaal daags 100 mg dasatinib, eenmaal daags 140 mg, tweemaal daags 50 mg of tweemaal daags 70 mg. De mediane duur van de behandeling was 29 maanden (spreiding < 1-66 maanden). Bij patiŽnten met CML in de chronische fase met resistentie of onverdraagbaarheid was de mediane duur van de behandeling 59 maanden (spreiding 28 - 66 maanden) voor de patiŽnten die nog onder behandeling waren (n=205).

Werkzaamheid met het eenmaal daagse schema werd in alle dasatinib behandelgroepen bereikt en een vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) met het tweemaal daagse schema bij het primaire eindpunt voor de werkzaamheid werd aangetoond (verschil in MCyR 1,9%; 95% betrouwbaarheidsinterval [-6,8% - 10,6%]). Het belangrijkste secundaire eindpunt van het onderzoek toonde tevens een vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) tussen de 100 mg totale dagelijkse dosering en de 140 mg totale dagelijkse dosering (verschil in MCyR -0,2%; 95% betrouwbaarheidsinterval [-8,9% - 8,5%]). De respons-aantallen worden vermeld in Tabel 7 en 8.

Tabel 7: Werkzaamheid van SPRYCEL tijdens Fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek:
CML in de chronische fase (2-jaars data)
 
Alle patiŽnten  100 mg ťťnmaal
daags
a
n=167 
50 mg tweemaal
daags
a
n=168 
140 mg ťťnmaal
daags
a
n= 167 
70 mg tweemaal
daagsa
n=168
 
Imatinib-resistente
patiŽnten
 
n=124  n=124  n=123  n=126 
Hematologisch Respons Getalb (%) (95% CI) 
CHR  92% (86-95)  92% (87-96)  87% (81-92)  88% (82-93) 
Cytogenetischeresponsc (%) (95% CI)  
MCyR 
Alle patiŽnten (95% CI)   63% (56-71)  61% (54-69)  63% (55-70)  61% (54-69) 
Imatinib-resistente
patiŽnten  
59% (50-68)  56% (47-65)  58% (49-67)  57% (48-66) 
CCyR 
Alle patiŽnten  50% (42-58)  50% (42-58)  50% (42-58)  54% (46-61) 
Imatinib-resistente
patiŽnten (n/N) 
44% (35-53)  42% (33-52)  42% (33-52)  48% (39-57) 
Major Moleculaire Response d (%) (95% CI) 
Alle patiŽnten  69% (58-79)  70% (59-80)  72% (60-82)  66% (54-76) 
Imatinib-resistente
patiŽnten  
72% (58-83)  69% (54-81)  63% (48-76)  64% (50-76) 

a Niet de aanbevolen startdosering van SPRYCEL voor CML in de chronische fase (zie rubriek 4.2)
b
Hematologische responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken):
CHR (chronisch CML): WBC ≤ institutioneel ULN, plaatjes < 450.000/mm3, geen blasten of promyelocyten in perifeer bloed, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in perifeer bloed, basofielen in perifeer bloed < 20%, en geen extramedullaire betrokkenheid.
c Cytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph+ metafasen) of partieel (> 0%-35%). MCyR (0%Ė35%) combineert zowel complete en partiŽle responsen.
d Major moleculair responscriteria: gedefinieerd als BCR-ABL/controle transcripts ≤ 0,1% door middel van RQ-PCR in perifere bloedmonsters. Moleculaire respons werd geŽvalueerd in een subset van patiŽnten met een vastgestelde CCyR.
CI-betrouwbaarheidsinterval; ULN=bovengrens van de normaalwaarde

Tabel 8: Werkzaamheid van SPRYCEL tijdens fase III
dosisoptimaliseringsonderzoek: CML in de chronische fase (5-jaars data)
 
  100 mg
eenmaal
daags
 
50 mg
tweemaal
daagsa 
140 mg
eenmaal
daagsa 
70 mg
tweemaal
daagsa 
Alle patiŽnten  n = 167  n = 168  n = 167  n = 168 
Imatinib-resistente
patiŽnten 
n = 124  n = 124  n = 123  n = 126 
Overleving (% [95% CI]; Kaplan-Meierschattingen) 
Progressievrijb
1 jaar
 
Alle patiŽnten  90% (86-95)  86% (81-92)  88% (82-93)  87% (82-93) 
Imatinib-resistente
patiŽnten  
88% (82-94)  84% (77-91)  86% (80-93)  85% (78-91) 
2 jaar 
Alle patiŽnten  80% (73-87)  76% (68-83)  75% (67-82)  76% (68-83) 
Imatinib-resistente
patiŽnten  
77% (68-85)  73% (64-82)  68% (59-78)  72% (63-81) 
5 jaar 
Alle patiŽnten  51% (41-60)  56% (47-65)  42% (32-52)  52% (44-61) 
Imatinib-resistente
patiŽnten 
49% (39-59)  55% (44-65)  33% (21-44)  51% (41-61) 
Totale overleving 
1 jaar 
Alle patiŽnten  96% (93-99)  96% (93-99)  96% (93-99)  94% (90-98) 
Imatinib-resistente
patiŽnten  
94% (90-98)  95% (91-99)  97% (93-100)  92% (87-97) 
2 jaar 
Alle patiŽnten  91% (86-96)  90% (86-95)  94% (90-97)  88% (82-93) 
Imatinib-resistente
patiŽnten  
89% (84-95)  89% (83-94)  94% (89-98)  84% (78-91) 
5 jaar 
Alle patiŽnten  78% (72-85)  75% (68-82)  79% (72-86)  73% (66-80) 
Imatinib-resistente
patiŽnten  
77% (69-85)  73% (64-81)  76% (66-85)  70% (62-78) 

a Niet de aanbevolen startdosering van SPRYCEL voor CML in de chronische fase (zie rubriek 4.2).
bProgressie werd gedefinieerd als een toename in aantal WBC, verlies van CHR of MCyR,een ≥ 30% toename in Ph+ metafasen, bevestigde AP/BP of dood. Progressievrije overleving werd geanalyseerd volgens het intent-to-treat principe en patiŽnten werden gevolgd tot voorvallen inclusief vervolgtherapie.

Uitgaande van de Kaplan-Meier schattingen was het aantal patiŽnten behandeld met dasatinib 100 mg eenmaal daags met blijvende MCyR gedurende 18 maanden 93% (95% CI: [88%-98%]) en voor patiŽnten die behandeld waren met dasatinib 70 mg tweemaal daags 88% (95% CI:[81%-95%]).

Bij patiŽnten resistent voor imatinib die eenmaal daags 100 mg kregen bereikte van de patiŽnten die waren beoordeeld voor een Major Moleculaire Respons (MMR) 35% een MMR binnen 2 jaar en 42% binnen 5 jaar.

Effectiviteit werd tevens vastgesteld bij patiŽnten met een imatinib-intolerantie. Bij deze patiŽntenpopulatie die eenmaal daags 100 mg toegediend kregen werd in 77% MCyR bereikt en in 67% CCyR. Bij de populatie met onverdraagbaarheid die eenmaal daags 100 mg kreeg werd MMR in 43% van alle patiŽnten die voor MMR beoordeeld waren bereikt binnen 2 jaar en 53% binnen 5 jaar. Uitgaande van de Kaplan-Meier schattingen behielden alle imatinib-intolerante patiŽnten (100%) MCyR gedurende 1 jaar en 92% (95% CI:[80%-100%]) MCyR gedurende 18 maanden. De schatting van PFS in deze populatie was 97% (95% CI:[92%-100%]) na 1 jaar en 87% (95% CI:[76%-99%]) na 2 jaar en 56% (95% CI: [37%-76%]) na 5 jaar. Het geschatte aantal van gehele overleving was 100% na 1 jaar en 95% (95% CI:[88%-100%]) na 2 jaar en 82% (95% CI:[70%-94%]) na 5 jaar.

2- Tijdens het onderzoek naar CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL was het primaire eindpunt MaHR. Een totaal van 611 patiŽnten werden gerandomiseerd in de groep van eenmaal daags 100 mg dasatinib of de groep van tweemaal daags 70 mg. De mediane duur van de behandeling was ongeveer 6 maanden (bereik 0,03 Ė 31 maanden).

Het eenmaal daagse schema toonde vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) met het tweemaal daagse schema bij het primaire eindpunt voor de werkzaamheid (verschil in MaHR 0,8%; 95% betrouwbaarheidsinterval [-7,1% - 8,7%]). De responseaantallen worden vermeld in Tabel 9.

Tabel 9: Werkzaamheid van SPRYCEL tijdens fase III-
dosisoptimaliseringsonderzoek: Gevorderde fase CML en Ph+ ALL
 
140 mg eenmaal daags  70 mg tweemaal daags 
  Ver-
sneld
(n=158)
 
MyeloÔd
Blast
(n=75)
 
LymfoÔd
Blast
(n=33
 
Ph+ALL
(n=40)
 
Ver-
sneld
(n=159)
 
MyeloÔd
Blast
(n=74)
 
LymfoÔd
Blast
(n=28)
 
Ph+ALL
(n=44)
 
MaR a
(95% CI) 
66%
(59-74) 
28%
(18-40) 
42%
(26-61) 
38%
(23-54) 
68%
(60-75) 
28%
(19-40) 
32%
(16-52) 
32%
(19-48) 
CHR b
(95% CI) 
47%
(40-56) 
17%
(10-28) 
21%
(9-39) 
33%
(19-49) 
52%
(44-60) 
18%
(10-28) 
14%
( 4-33) 
25%
(13-40) 
NELb
(95% CI) 
19%
(13-26) 
11%
(5-20) 
21%
(9-39) 
5%
(1-17) 
16%
(11-23) 
11%
(5-20) 
18%
(6-37) 
7%
(1-19) 
MCyR c
(95% CI) 
39%
(31-47) 
28%
(18-40) 
52%
(34-69) 
70%
(54-83) 
43%
(35-51) 
30%
(20-42) 
46%
(28-66) 
52%
(37-68) 
CCyR
(95% CI) 
32%
(25-40) 
17%
(10-28) 
39%
(23-58) 
50%
(34-66) 
33%
(26-41) 
23%
(14-34) 
43%
(25-63) 
39%
(24-55) 

a Niet de aanbevolen startdosering van SPRYCEL voor CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL (zie rubriek 4.2).

b Hematologische responsecriteria (alle responses bevestigd na 4 weken): Major hematologic response (MaHR) = volledige hematologische respons (CHR) + geen aanwijzing van leukemie (NEL). CHR: WBC ≤ institutioneel ULN, ANC ≥ 1.000/mm3, plaatjes 100.000/mm3, geen blasten of promyleocyten in perifeer bloed, beenmerg blasten ≤ 5%, < 5% myelocyten plus metamyelocytes in perifeer bloed, basofielen in perifeer bloed < 20% en geen extramedullaire betrokkenheid. NEL: dezelfde criteria zoals bij CHR maar ANC ≥ 500/mm3 en < 1.000/mm3, of plaatjes ≥ 20.000/mm3 en ≤ 100.000/mm3.
c
MCyR combineert beide volledige (0% Ph+ metaphases) en partiele (> 0%-35%) responses. CI = betrouwbaarheidsinterval; ULN = bovenlimiet van normaalbereik.
CI-betrouwbaarheidsinterval; ULN=bovengrens van de normaalwaarde

De mediaan voor de duur van MaHR bij patiŽnten in de versnelde fase CML werd niet bereikt in beide groepen; de mediaan voor PFS was 25 en 26 maanden voor respectievelijk de groep behandeld met 140 mg eenmaal daags en de groep behandeld met 70 mg tweemaal daags; de mediaan voor totale overleving werd niet bereikt voor de groep behandeld met 140 mg eenmaal daags en voor de groep behandeld met 70 mg tweemaal daags was dit 31 maanden.

Voor patiŽnten in de myleoÔde blastaire fase CML was de mediaan voor de duur van MaHR 8 maanden en 9 maanden voor respectievelijk de groep behandeld met 140 mg eenmaal daags en de groep behandeld met 70 mg tweemaal daags; de mediaan voor PFS was voor beide groepen 4 maanden en de mediaan van totale overleving was 8 maanden voor beide groepen. Bij patiŽnten in de lymfoÔde blastaire fase CML was de mediaan voor de duur van de MaHR 5 maanden en 8 maanden voor respectievelijk de groep behandeld met 140 mg eenmaal daags en de groep behandeld met 70 mg tweemaal daags; de mediaan voor PFS was voor beide groepen 5 maanden en de mediaan voor totale overleving was respectievelijk 11 maanden en 9 maanden.

Voor patiŽnten met Ph+ ALL was de mediaan voor de de duur van MaHR 5 maanden en 12 maanden voor respectievelijk de groep behandeld met 140 mg eenmaal daags en de groep behandeld met 70 mg tweemaal daags; de mediaan voor totale overleving was respectievelijk 7 maanden en 9 maanden.

Pediatrische patiŽnten
De veiligheid en werkzaamheid van dasatinib zijn nog niet onderzocht bij pediatrische patiŽnten.

Het Europese Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met SPRYCEL in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiŽnten met Philadelphia-chromosoom (BCR-ABL translocatie)-positieve chronische myeloÔde leukemie en Philadelphia-chromosoom (BCR-ABL translocatie)-positieve acute lymfoblastaire leukemie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

05.02 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van dasatinib werd onderzocht bij 229 gezonde volwassen proefpersonen en 84 patiŽnten.

Absorptie
Dasatinib wordt door patiŽnten na orale toediening snel geabsorbeerd, met piekconcentraties tussen 0,5 en 3 uur. De toename van de gemiddelde blootstelling (AUC) na orale toediening is ongeveer evenredig met de dosisverhoging in het doseringsgebied van 25 mg tot 120 mg tweemaal daags. De totale gemiddelde terminale halfwaardetijd van dasatinib is bij de patiŽnten ongeveer 5 tot 6 uur.

Uit gegevens van gezonde proefpersonen die 30 minuten na een vetrijke maaltijd een enkele dosis van 100 mg dasatinib kregen toegediend, bleek een toename van de gemiddelde AUC voor dasatinib van 14%. Een vetarme maaltijd, 30 minuten voor toediening van dasatinib, resulteerde in een toename van de gemiddelde AUC voor dasatinib met 21%. De waargenomen voedseleffecten hebben geen klinisch relevante veranderingen in blootstelling tot gevolg.

Distributie
Bij patiŽnten heeft dasatinib een groot schijnbaar distributievolume (2.505 l), wat erop wijst dat het geneesmiddel ruim wordt gedistribueerd in de extravasculaire ruimte. Bij klinisch relevante dasatinibconcentraties was de binding aan plasma-eiwitten ongeveer 96%, vastgesteld bij in vitro-experimenten.

Biotransformatie
Dasatinib wordt bij de mens in hoge mate omgezet tot metabolieten via een groot aantal enzymen. Bij gezonde proefpersonen die 100 mg [14C] gelabeld dasatinib kregen toegediend, maakte onveranderd dasatinib 29% uit van de circulerende radioactiviteit in het plasma. De plasmaconcentratie en de gemeten in vitro-activiteit wijzen erop, dat de metabolieten van dasatinib waarschijnlijk geen grote rol spelen bij de waargenomen farmacologische effecten van het product. CYP3A4 is een belangrijk enzym bij de metabolisering van dasatinib.

Eliminatie
Dasatinib wordt voornamelijk uitgescheiden via de feces, voor het grootste deel als metabolieten. Na een enkele orale dosis van [14C] gelabeld dasatinib werd ongeveer 89% van de dosis binnen 10 dagen geŽlimineerd. Respectievelijk 4% en 85% van de radioactiviteit werd teruggevonden in de urine en de feces. Het onveranderde dasatinib in urine en feces was respectievelijk 0,1 en 19% van de dosis, de rest van de dosis werd teruggevonden als metabolieten.

Lever- en nierfunctiestoornissen

Het effect van leverfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van dasatinib bij een enkele dosis werd onderzocht bij 8 patiŽnten met matig verminderde leverfunctie, die een dosis van 50 mg kregen, en bij 5 patiŽnten met ernstig verminderde leverfunctie, die een dosis van 20 mg kregen; deze patiŽnten werden vergeleken met gezonde patiŽnten die 70 mg dasatinib kregen. De gemiddelde Cmax en AUC van dasatinib, aangepast voor de dosis van 70 mg, daalde met respectievelijk 47% en 8% bij patiŽnten met een matig verminderde leverfunctie, vergeleken met patiŽnten met een normale leverfunctie. Bij patiŽnten met ernstig verminderde leverfunctie was de gemiddelde Cmax en AUC van dasatinib, aangepast voor de dosis van 70 mg, gedaald met respectievelijk 43% en 28%, vergeleken met patiŽnten met een normale leverfunctie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Dasatinib en zijn metabolieten worden vrijwel niet via de nieren uitgescheiden.

05.03 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Het niet-klinische veiligheidsprofiel van dasatinib werd beoordeeld in een reeks in vitro- en in vivo-onderzoeken bij muizen, ratten, apen en konijnen.

De primaire toxische reacties werden waargenomen in de gastro-intestinale, hematopoŽtische en lymfoÔde systemen. De gastro-intestinale toxiciteit bij ratten en apen was dosisgelimiteerd, omdat de darm een constant doelorgaan was. Bij ratten ging een minimale tot kleine afname van het aantal erythrocyten gepaard met veranderingen in het beenmerg; vergelijkbare veranderingen traden op bij apen, maar met een lagere incidentie. De lymfoÔde toxiciteit bij ratten bestond uit lymfoÔde depletie van de lymfeklieren, milt en thymus en afname van het gewicht van de lymfoÔde organen. De veranderingen in de gastro-intestinale, hematopoŽtische en lymfoÔde systemen waren reversibel na beŽindiging van de behandeling.

De veranderingen aan de nieren bij apen die 9 maanden lang behandeld waren, bleven beperkt tot een toename van niet geneesmiddel gerelateerde mineralisatie in de nieren. In een onderzoek met toediening van een acute, enkele orale dosis aan apen werden huidbloedingen waargenomen, maar die werden niet gezien in onderzoeken met herhaalde dosis bij apen of ratten. Bij ratten werd in vitro de trombocytenaggregatie door dasatinib geremd en in vivo de bloedingstijd bij huidbloedingen verlengd; het veroorzaakte echter geen spontane bloedingen.

De in vitro-werking van dasatinib bij hERG- en Purkinjevezelproeven wees op potentie voor verlenging van de cardiale ventriculaire repolarisatie (QT-interval). In een in vivo-onderzoek met enkele doses bij apen, die bij bewustzijn waren en via telemetrie werden geobserveerd, traden echter geen veranderingen op in het QT-interval of de vorm van de ECG-golven.

Bij in vitro-onderzoek met bacteriŽle cellen was dasatinib niet mutageen (Ames-test) en bij een in vivo-micronucleusonderzoek bij de rat was het niet genotoxisch. Dasatinib was in vitro clastogeen voor delende ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO).

Dasatinib had geen invloed op de fertiliteit van mannetjes en vrouwtjes in een conventioneel onderzoek naar fertiliteit en vroege embryo-ontwikkeling bij ratten, maar induceerde sterfte van embryo's bij doseringen, die in de buurt komen van de klinische blootstelling bij de mens. In embryofoetale ontwikkelingsonderzoeken veroorzaakte dasatinib eveneens sterfte van de embryoís die gepaard ging met verkleining van de nesten van ratten evenals afwijkingen van het foetale skelet bij ratten en konijnen. Deze effecten kwamen voor bij doses die geen maternale toxiciteit veroorzaakten. Dit wijst erop dat dasatinib een selectief reproductievergif is van innesteling tot voltooiing van de organogenese.

Bij muizen veroorzaakte dasatinib een dosisgerelateerde immunosuppressie, die effectief behandeld kon worden met dosisvermindering en/of aanpassingen in het doseringsschema. In een in vitro-experiment met neutraalroodopname door muizenfibroblasten bleek dasatinib fototoxische eigenschappen te hebben. Dasatinib wordt in vivo niet fototoxisch geacht na een enkele orale dosis aan haarloze vrouwelijke muizen. Deze dosis kwam overeen met een blootstelling tot aan driemaal de humane blootstelling als gevolg van de toediening van de geadviseerde therapeutische dosis (gebaseerd op de AUC).

In een twee jaar durende carcinogeniteitstudie werden orale dasatinib doseringen van 0,3, 1, en 3 mg/kg/dag toegediend aan ratten. De hoogste dosis resulteerde in een blootstelling aan een plasmaconcentratie (AUC) die vergelijkbaar is met de humane blootstelling bij de aanbevolen start doseringen die variŽren van 100 mg tot 140 mg per dag. Een statistisch significante toename in de gecombineerde incidentie van plaveiselcelcarcinomen en papillomen in de baarmoeder en baarmoederhals werd waargenomen bij met een hoge dosis behandelde vrouwelijke ratten en van prostaat adenoom bij met een lage dosis behandelde mannetjes. De relevantie voor de mens van de bevindingen uit de carcinogeniteitsstudie bij ratten is niet bekend.

06.00 Farmaceutische gegevens

06.01 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Natriumcroscarmellose
Hydroxypropylcellulose
Magnesiumstearaat

Filmlaagje

Hypromellose
Titaniumdioxide
Macrogol 400

06.02 Gevallen van onverenigbaarheid

N.v.t.

06.03 Houdbaarheid

3 jaar.

06.04 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

06.05 Aard en inhoud van de verpakking

Alu/Alu blisters (kalenderblisters of eenheidsblisters).
Hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) flesje met kindveilige sluiting van polypropyleen.Doosje met 56 filmomhulde tabletten in 4 blisters met elk 14 filmomhulde tabletten.

Doosje met 60 filmomhulde tabletten in een geperforeerde eenheidsblister.

Doosje met ťťn flesje met 60 filmomhulde tabletten

06.06 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

De filmomhulde tabletten bestaan uit een tabletkern die is omhuld met een filmlaagje om blootstelling van artsen en verpleegkundigen aan de actieve stof te voorkomen. Als de tabletten per ongeluk fijngemaakt of gebroken worden, moeten artsen en verpleegkundigen bij het verwijderen ervan wegwerphandschoenen voor chemotherapeutica dragen om de kans op dermale blootstelling te minimaliseren.

Alle het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

07.00 Houder van de vergunning voor het in de handel brengen

BRISTOL MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Verenigd Koninkrijk

08.00 Nummers van de vergunning voor het in de handel brengen

EU/1/06/363/006
EU/1/06/363/009
EU/1/06/363/003

09.00 Datum van de eerste verlening van de vergunning/hernieuwing van de vergunning

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 november 2006
Datum van laatste hernieuwing: 20 november 2011

10.00 Datum van herziening van de tekst

19 november 2012

Geneesmiddelenrepertorium © 2017 Pharma Publishers
De uitgever kan generlei aansprakelijkheid aanvaarden voor onjuistheden welke - ondanks alle voorzorgen - in deze publicatie kunnen voorkomen.